CD90

Thy-1 или CD90 — ГФИ-заякоренный белок суперсемейства иммуноглобулинов, продукт гена THY1. N-гликозилированный белок молекулярной массой 25-27 кДа с единственным иммуноглобулиновым доменом типа V, который был первоначально открыт как антиген тимоцитов. Thy-1 служит маркёром стволовых клеток и аксональных процессов в зрелых нейронах. Структурные исследования этого белка привели к открытию суперсемейства иммуноглобулинов, в котором он оказался самым маленьким белком. Кроме этого, исследования Thy-1 привели к первому биохимическому описанию и характеристики ГФИ-якоря у позвоночных и к первой демонстрации тканеспецифического гликозилирования.

CD90
Идентификаторы
Символы CDw90thy-1 antigenThy-1 T-cell antigenthy-1 membrane glycoproteinTHY1
Внешние IDs GeneCards:
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
Виды Человек Мышь
Entrez

n/a

n/a

Ensembl

n/a

n/a

UniProt

n/a

n/a

RefSeq (мРНК)

n/a

n/a

RefSeq (белок)

n/a

n/a

Локус (UCSC) n/a n/a
Поиск PubMed n/a
Править (человек)

Открытие и номенклатура

Антиген Thy-1 стал первым маркёром T-лимфоцитов. Он был открыт в 1964 году Рейфом и Алленом[1] в ходе поиска гетерологической антисыворотки против лейкемических клеток мыши. Позже он также был обнаружен на мышиных тимоцитах, T-лимфоцитах и нейрональных клетках. Первоначально белок был назван тета(θ)-антиген, затем Thy-1 (англ. THYmocyte differentiation antigen 1) в связи с первоначальной локализацией на тимоцитах (предшественниках T-лимфоцитов в тимусе). Человеческий аналог был выделен в 1980 году как 25-кДа белок (p25) из клеточной линии T-лимфобластоидного происхождения MOLT-3, который связывался с анти-тимоцитной антисывороткой из обезьяны[2]. Открытие Thy-1 у мыши и человека привело к последующему открытию многочисленных маркёров T-клеток, что стало существенным прогрессом в иммунологии, поскольку эти клетки играют критическую роль в приобретённом иммунитете[2].

Ген и аллели

Ген Thy-1 является исключительно консервативным в ходе эволюции позвоночных и даже некоторых беспозвоночных. Гомологи гена обнаружены у таких животных, как кальмар, лягушка, курица, мышь, крыса, собака и человек.

Ген Thy-1 локализован в хромосоме человека 11q22.3 и в хромосоме мыши 9qA5.1. Ген длиной 6,82 kb. Локус расположен рядом с генами CD3 и CD56/NCAM1.

Белок

Белок мыши Thy-1 имеет молекулярную массу 25 кДа (не считая гликозилирования), состоит из 111 или 112 аминокислот и содержит 3 участка N-гликозилирования (у человека 2 участка). Белок-предшественник содержит 162 аминокислоты (161 — у человека), из которых 19 аминокислот (132—162) приходится на сигнальный пептид и 31 (последовательность 20-131) — на трансмембранный домен пробелка, который отщепляется в ходе созревания, когда к положению 131 белка присоединяется ГФИ-якорь.

Наиболее широко используемые при детекции белка моноклональные антитела — клоны OX7, 5E10, K117 и L127. Существуют данные, что антитела к Thy-1 могут реагировать с некоторыми элементами цитоскелета: анти-Thy-1.2 антитела — с актином сумчатых, грызунов и человека, а анти-Thy-1.1 антитела — с виментином, что объяснялось гомологией в аминокислотной последовательности[3].

Thy-1, как многие другие ГФИ-заякоренные белки могут сниматься с мембраны специфическими типами фосфолипазы C.

Гликозилирование

Thy-1 — один из наиболее сильногликозилированных белков, у которого на углеводную составляющую приходится около 30 % молекулярной массы[4]. У большинства видов животных Thy-1 имеет три участка N-гликозилирования (аспарагин-23, −74 и −98). Состав сахаров существенно варьирует между рзличными тканями и даже среди тех же клеток, находящихся на разных стадиях дифференцировки: например, галактозаминовые остатки присутствуют только на Thy-1 мозга, а сиаловая кислота на Thy-1 тимуса присутствует в гораздо больших количествах, чем на том же белке в мозге. Thy-1 стал первым белком, у которого было показано различое гликозилирование в клеткай разных тканей.

Экспрессия

Экспрессия Thy1 различается у разных видов. В основном белок экпрессирован на тимоцитах (предшественниках T-лимфоцитов) и CD34(+)-протимоцитах, на нейронах, мезенхимальных стволовых клетках, гематопоэтических стволовых клетках, естественных киллерах, на мышиных T-лимфоцитах, эндотелиальных клетках (главным образом на высоких эндотелиальных клетках пост-капиллярных венул и участков с активным диапедезом), почечных экстрагломерулярных клетках мезангия; на циркулирующих метастатических клетках меланомы, фолликулярных дендритных клетках, на части фибробластов и миофибробластов.

Межвидовые отличия экспрессии
  • У мыши Thy-1 обнаружен на тимоцитах, периферических T-клетках, миобластах, эпидермальных клетках и кератиноцитах. У мыши это маркёр всех T-клеток, подобно CD2, CD5 и CD28.
  • У человека Thy-1 находится на эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках, подтипе CD34(+)-клеток костного мозга, фибробластах пупочного канала и сердца, а также на гемопоэтических клетках печёночного происхождения.
  • Thy-1 присутствует на некоторых клетках мозга и некоторых фибробластах у большинства видов позвоночных животных.
  • Нервная ткань. В нервной ткани Thy-1 экспрессирован в основном на нейронах, но некоторые глиальные клетки также могут продуцировать Thy-1, в особенности на поздних этапах дифференцирования. Клеточные линии человека нейроглиального происхождения, многие линии нейронального происхождения и большинство опухолевых клеток имеют высокий уровень экспрессии Thy-1[5]. В мозге особенно высокий уровень Thy-1 отмечен в полосатом теле и гиппокампе, за которыми следуют новая кора, мозжечок, спинной мозг, сетчатка и зрительный нерв. Промотор гена Thy-1 считается специфическим для мозга и этот нейроно-специфический промотор Thy-1 экспериментально используется для экспрессии нужного белка в мозге, например мутации белка APP как модели болезни Альцгеймера у мышей[6]. Экспрессия Thy-1 в мозге регулируется в ходе развития. Его уровень в мозге новорожденных очень низкий и экспоненциально повышается в процессе созревания мозга.
  • Лимфоидная ткань. Экспрессия Thy-1 в лимфоидной ткани значительно различается между разными видами. У человека она ограничена небольшой популяцией кортикальных тимоцитов[7] и отсутствует на зрелых T-клетках человека[8]. У мыши Thy-1 — самый распространённый гликопротеин тимоцитов, на которых представлено около 1 млн копий белка, который покрывает 10-20 % клеточной поверхности[9]. Кроме этого, у мыши кортикальные тимоциты экспрессируют больше Thy-1, чем медуллярные тимоциты, которые, в свою очередь, экспрессируют больше Thy-1, чем более зрелые клетки лимфатический узлов (около 200 тыс. копий на клетку). Похожая тенденция наблюдается и у крысы, хотя у крысы уровень Thy-1 снижается на более ранних этапах созревания T-клеток, чем у мыши[10] и представлен только на тимоцитах.

Индукция экспрессии

Экспресиию Thy-1 индуцируют следующие агенты: тимопоэтин, тимозины, простагландины, фактор роста нервов, интерлейкин 1, факторы некроза опухоли, форболовый эфир ТФА, кальциевые ионофоры и диацилглицерины (DAG)[11].

Клеточная локализация

Как ГФИ-заякоренный белок Thy-1 локализован на внешнем слое липидных рафтов клеточной мембраны. На нейронах Thy-1 локализуется на зрелых аксонах. Аксонный холмик служит барьером, предотвращающим латеральное перемещение белка несмотря на то, что у Thy-1 отсутствует трансмембранный участок. У крыс и мышей Thy-1 представлен на теле нейрона и дендритах, но отсутствует на аксонах до тех пор, пока не завершится рост последнего и экспрессия временно блокируется в случае повреждения аксона.

Функции

Функции Thy-1 ещё не полностью изучены. Считается, что этот белок участвует во взаимодействиях между клетками и между клетками и внеклеточным матриксом, что играет роль в росте отростков (дендритов и аксонов), регнерации нервов, апоптозе, метастазировании, воспалении и фиброзе.

Роль в познании

Исследование мышей с выключенным Thy-1 показали, что такие мыши выживают и, в целом, выглядят нормальными. У них есть нормальное социальное взаимодействие и обучение в лабиринте, но, в отличие от нормальных мышей, они оказываются не способны к социальному познанию, такому как обучению от других мышей какую пищу можно безопасно употреблять. Это нарушение проходило при трансгенной экспрессии Thy-1 у нокаутных мышей или при фармакологическом лечении антагонистами к ГАМКА-рецептору. Предполагается, что у нокаутных мышей развивается повышенное ГАМКергическое ингибирование в зубчатой извилине и локальное ингибирование долговременной потенциации.

Регуляция роста аксонов

Перешивка анти-Thy-1 антителами усиливает рост нейритов, который зависит от акивации Gαi-, L- и N-кальциевых каналов. Хотя лиганд, который отвечает за промотирование роста нейритов на астроцитах ещё не идентифицирован, ингибирующими лигандами являются интегрины. Известно, что Thy1 — один из лигандов для интегрина бета-3. Взаимодействие Thy1 на зрелых аксонах с интегрином бета-3 на астроцитах может быть причиной остановки роста аксона.

Активация T-лимфоцитов

Перешивка молекул Thy-1 на мембранном липидном рафте в контексте костимулирующего сигнала, опосредованного CD28, в T-клетках мыши может в определённой степени заменять активирующий сигнал от Т-клеточного рецептора. Также и наоборот, Thy-1 может играть роль костимулирующего сигнала для Т-клеточный рецептор, заменяя, таким образом CD28[11].

Апоптоз и некроз

Перешивка анти-Thy-1 антителами, индуцирующая аггрегацию Thy-1, приводит к, по-видимому, апоптозной гибели тимоцитов и мезангиальных клеток несмотря на повышенную регуляцию Bcl-2, хотя некоторые данные указывают на некроз этих клеток.

Единственное введение моноклональных мышиных антител OX7 против Thy1.1 вызывает у крысы экспериментальный мезангиопролиферативый гломерулонефрит[12], что стало стандартной экпериментальной моделью в нефрологии (antiThy1 GN).

Подавление опухоли

Показано, что экспрессия Thy-1 может служить опухолевым супрессором для некоторых опухолей[13]. Возможно, такая супрессия объясняется тем, что Thy-1 повышает уровень тромбоспондина, остеонектина и фибронектина. Однако, с другой стороны известно, что Thy-1 может стимулировать метастатирование клеток меланомы.

Клеточная адгезия, сосудистая проницаемость, миграция

Будучи лигандом для нескольких интегринов и, возможно, других ещё неизвестных рецепторов, Thy-1 опосредует адгезию лейкоцитов и моноцитов к эндотелиальным клеткам и фибробластам, адгезию клеток меланомы к эндотелиальным клеткам и, наконец, адгезию тимоцитов к эпителию тимуса[14]. Экспрессия Thy-1 повышается при активации эндотелиальных клеток. Thy-1 взаимодействует с интегрином Mac-1 (AM+B2) и играет роль в хоминге лейкоцитов и их рекрутировании[15].

Фиброз

Роль Thy-1 на фиброз и фибробласты в определённой степени тканеспецифична. При лёгочном фиброзе уровень Thy-1 в стимулированных фибробластах понижен. Нокаутные мыши по Thy-1 обнаруживают повышенный фиброз лёгких, а также повышенный фиброз, вызванный химиотерапевтическим препаратом блеомицином.

Прочие функции

У нокаутных по Thy-1 мышей нарушен кожный иммунный ответ и обнаруживаются аномалии в развитии сетчатки: утоньшение внутреннего ядерного слоя, внутреннего сплетениевидного слоя, ганглионарного слоя и внешних слоёв сетчатки.

В клеточной биологии стволовых клеток

Thy-1 считается маркёром различных видов стволовых клеток (таких как гемопоэтические стволовые клетки, или ГСК). Белок является одним из распространённых поверхностных маркёров, использующихся в проточной цитометрии для детекции стволовых клеток в комбинации с некоторыми другими, например CD34. У человека Thy-1 экспрессирован на нейронах и гемопоэтических стволовых клетках и вместе с CD34 считается основным маркёром плюрипотентности ГСК. У человека все Thy-1-позитивные клетки являются CD34-позитивными[16][17][18][19]. Кроме этого, Thy-1 — также маркёр некоторых других типов стволовых клеток, включая мезенхимальные стволовые клетки, печёночные стволовые клетки[20], кератиноцитарные стволовые клетки[21] и, предположительно, эндометриальные[22].

Примечания
  1. Reif AE, Allen JM (1964). “The AKR thymic antigen and its distribution in leukemias and nervous tissue”. J. Exp. Med. 120 (3): 413—433. DOI:10.1084/jem.120.3.413. PMC 2137766. PMID 14207060.
  2. Ades EW, Zwerner RK, Acton RT, Balch CM (1980). “Isolation and partial characterization of the human homologue of Thy-1”. J. Exp. Med. 151 (2): 400—6. DOI:10.1084/jem.151.2.400. PMC 2185777. PMID 6153212.
  3. Dales S, Fujinami RS, Oldstone MB (September 1983). “Serologic relatedness between Thy-1.2 and actin revealed by monoclonal antibody”. J. Immunol. 131 (3): 1332—8. PMID 6136544.
  4. Pont S (1987). “Thy-1: a lymphoid cell subset marker capable of delivering an activation signal to mouse T lymphocytes”. Biochimie. 69 (4): 315—20. DOI:10.1016/0300-9084(87)90022-8. PMID 2888493.
  5. Kemshead JT, Ritter MA, Cotmore SF, Greaves MF (1982). “Human Thy-1: expression on the cell surface of neuronal and glial cells”. Brain Res. 236 (2): 451—61. DOI:10.1016/0006-8993(82)90727-2. PMID 6121610. Неизвестный параметр |s2cid= (справка)
  6. Moechars D, Dewachter I, Lorent K, Reversé D, Baekelandt V, Naidu A, Tesseur I, Spittaels K, Haute CV, Checler F, Godaux E, Cordell B, Van Leuven F (1999). “Early phenotypic changes in transgenic mice that overexpress different mutants of amyloid precursor protein in brain”. J. Biol. Chem. 274 (10): 6483—92. DOI:10.1074/jbc.274.10.6483. PMID 10037741.
  7. McKenzie JL, Fabre JW (1981). “Human thy-1: unusual localization and possible functional significance in lymphoid tissues” (abstract page). J. Immunol. 126 (3): 843—50. PMID 7462633.
  8. Saalbach A, Kraft R, Herrmann K, Haustein UF, Anderegg U (1998). “The monoclonal antibody AS02 recognizes a protein on human fibroblasts being highly homologous to Thy-1”. Arch. Dermatol. Res. 290 (7): 360—6. DOI:10.1007/s004030050318. PMID 9749990. Неизвестный параметр |s2cid= (справка)
  9. Killeen N (1997). “T-cell regulation: Thy-1 - hiding in full view”. Curr. Biol. 7 (12): R774—7. DOI:10.1016/S0960-9822(06)00402-7. PMID 9382830. Неизвестный параметр |s2cid= (справка)
  10. Crawford JM, Barton RW (1986). “Thy-1 glycoprotein: structure, distribution, and ontogeny”. Lab. Invest. 54 (2): 122—35. PMID 2868157.
  11. Haeryfar SM, Hoskin DW (2004). “Thy-1: more than a mouse pan-T cell marker”. J. Immunol. 173 (6): 3581—8. DOI:10.4049/jimmunol.173.6.3581. PMID 15356100.
  12. Yamamoto T, Wilson CB (1987). “Quantitative and qualitative studies of antibody-induced mesangial cell damage in the rat”. Kidney Int. 32 (4): 514—25. DOI:10.1038/ki.1987.240. PMID 2892961.
  13. Abeysinghe HR, Cao Q, Xu J, Pollock S, Veyberman Y, Guckert NL, Keng P, Wang N (2003). “THY1 expression is associated with tumor suppression of human ovarian cancer”. Cancer Genet. Cytogenet. 143 (2): 125—32. DOI:10.1016/S0165-4608(02)00855-5. PMID 12781446.
  14. Rege TA, Hagood JS (2006). “Thy-1 as a regulator of cell-cell and cell-matrix interactions in axon regeneration, apoptosis, adhesion, migration, cancer, and fibrosis”. FASEB J. 20 (8): 1045—54. DOI:10.1096/fj.05-5460rev. PMID 16770003. Неизвестный параметр |s2cid= (справка)
  15. Wetzel A, Chavakis T, Preissner KT, Sticherling M, Haustein UF, Anderegg U, Saalbach A (2004). “Human Thy-1 (CD90) on activated endothelial cells is a counterreceptor for the leukocyte integrin Mac-1 (CD11b/CD18)”. J. Immunol. 172 (6): 3850—9. DOI:10.4049/jimmunol.172.6.3850. PMID 15004192.
  16. Boitano AE, Wang J, Romeo R, Bouchez LC, Parker AE, Sutton SE, Walker JR, Flaveny CA, Perdew GH, Denison MS, Schultz PG, Cooke MP (September 2010). “Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells”. Science. 329 (5997): 1345—8. Bibcode:2010Sci...329.1345B. DOI:10.1126/science.1191536. PMC 3033342. PMID 20688981.
  17. Craig W, Kay R, Cutler RL, Lansdorp PM (May 1993). “Expression of Thy-1 on human hematopoietic progenitor cells”. J. Exp. Med. 177 (5): 1331—42. DOI:10.1084/jem.177.5.1331. PMC 2191025. PMID 7683034.
  18. Majeti R, Park CY, Weissman IL (December 2007). “Identification of a Hierarchy of Multipotent Hematopoietic Progenitors in Human Cord Blood”. Cell Stem Cell. 1 (6): 635—45. DOI:10.1016/j.stem.2007.10.001. PMC 2292126. PMID 18371405.
  19. Mestas J, Hughes CC (March 2004). “Of mice and not men: differences between mouse and human immunology”. J. Immunol. 172 (5): 2731—8. DOI:10.4049/jimmunol.172.5.2731. PMID 14978070.
  20. Masson NM, Currie IS, Terrace JD, Garden OJ, Parks RW, Ross JA (2006). “Hepatic progenitor cells in human fetal liver express the oval cell marker Thy-1”. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 291 (1): G45—54. DOI:10.1152/ajpgi.00465.2005. PMID 16769813.
  21. Nakamura Y, Muguruma Y, Yahata T, Miyatake H, Sakai D, Mochida J, Hotta T, Ando K (2006). “Expression of CD90 on keratinocyte stem/progenitor cells”. Br. J. Dermatol. 154 (6): 1062—70. DOI:10.1111/j.1365-2133.2006.07209.x. PMID 16704635. Неизвестный параметр |s2cid= (справка)
  22. Gargett CE (2006). “Identification and characterisation of human endometrial stem/progenitor cells”. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 46 (3): 250—3. DOI:10.1111/j.1479-828X.2006.00582.x. PMID 16704483. Неизвестный параметр |s2cid= (справка)

Литература
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.