CTLA-4

Гликопротеин цитотоксических T-лимфоцитов 4[1], также CTLA4, или CTLA-4 (англ. cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; CD152) — мембранный белок, клеточный рецептор суперсемейства иммуноглобулинов, функционирующий как одна из контрольных точек иммунного ответа («чекпойнт»), ингибируя иммунную реакцию. CTLA4 постоянно экспрессирован на регуляторных Т-лимфоцитах, в то время как его экспрессия на T-лимфоцитах повышается только в случае активации последних, что особенно важно при развитии рака[2]. CTLA4 действует как выключатель, когда он связан с CD80 или CD86 на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Продукт гена человека CTLA4[3] или гена мыши Ctla4[4].

CTLA-4
Идентификаторы
Символы Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4CTLA-4cytotoxic T-lymphocyte-associated serine esterase-4cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4 short spliced formCD152 isoformCTLA4ligand and transmembrane spliced cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4insulin-dependent diabetes mellitus 12cytotoxic T-lymphocyte protein 4celiac disease 3CTLA-4 Antigen
Внешние IDs GeneCards:
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
Виды Человек Мышь
Entrez

n/a

n/a

Ensembl

n/a

n/a

UniProt

n/a

n/a

RefSeq (мРНК)

n/a

n/a

RefSeq (белок)

n/a

n/a

Локус (UCSC) n/a n/a
Поиск PubMed n/a
Править (человек)

История

CTLA-4 был впервые описан в 1991 году как второй рецептор для T-лимфоцитарного костимулирующего лиганда B7[5]. В течение нескольких лет публиковались противоречивые данные, описывающие функцию CTLA-4[6]. В 1995 году две лаборатории одновременно обнаружили, что CTLA-4 функционирует как отрицательный регулятор активации T-лимфоцитов[7][8].

Функции

CTLA4 — член суперсемейства иммуноглобулинов, который представлен на поверхности Т-хелперов и передают ингибирующий сигнал на Т-лимфоциты. CTLA4 гомологичен Т-лимфоцитарному ко-стимулирующему белку CD28 и оба белка способны связываться с CD80 (B7-1) и CD86 (B7-2) на антигенпрезентирующих клетках. CTLA4 связывается с CD80 и CD86 с более высокой аффинностью, чем CD28 и потому способен превалировать над последним в связывании с их лигандами. CTLA4 передаёт ингибирующий сигнал на Т-лимфоциты[9][10][11][7], в то время как CD28 передаёт стимулирующий сигнал[12][13]. CTLA4 также представлен на регуляторных Т-лимфоцитах и участвует в их ингибирующей роли. Стимуляция Т-лимфоцитов Т-клеточным рецептором или CD28 приводит к повышению экспрессии CTLA4.

Механизм действия CTLA4 на Т-клетки остаётся до конца не ясным. Биохимические исследования предполагают, что CTLA-4 рекрутирует фосфатазу к Т-клеточному рецептору, что приводит к заглушению сигнала[14]. В более поздних исследованиях было предположено, что in vivo CTLA4 связывает и удаляет B7-1 и B7-2 с мембраны антигенпредставляющих клеток, что предотвращает их активацию рецептором CD28[15].

CTLA4 также модулирует клеточную подвижность и/или перенос сигнала на фосфоинозитид-3-киназу[16].

Структура

CTLA4 включает внеклеточный иммунноглобулиновый домен V-типа, трансмембранный домен и цитоплазматичексий участок. Альтернативный сплайсинг приводит к образованию нескольких изофром белка. Мембрано-связанная форма белка функционирует как димер, связанный дисульфидной связью, в то время как растворимый белок является мономером. Внутрикеточный домен белка похож на таковой активирующего рецептора CD28: он не обладает каталитической активностью и содержит мотив YVKM, который способен связываться с фосфоинозитид-3-киназой, фосфатазой 2 (PP2A) и PTPN11, а также пролин-обогащённый мотив, который связывается с белками, содержащими домен SH3.

Примечания
  1. Система маркёрных антигенов CD. vmede.org. Дата обращения: 20 ноября 2018. (рус.)
  2. Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (December 2017). “De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting”. The Lancet. Oncology. 18 (12): e731—e741. DOI:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID 29208439.
  3. Dariavach P, Mattéi MG, Golstein P, Lefranc MP (December 1988). “Human Ig superfamily CTLA-4 gene: chromosomal localization and identity of protein sequence between murine and human CTLA-4 cytoplasmic domains”. European Journal of Immunology. 18 (12): 1901—5. DOI:10.1002/eji.1830181206. PMID 3220103.
  4. Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P (1987). “A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4”. Nature. 328 (6127): 267—70. Bibcode:1987Natur.328..267B. DOI:10.1038/328267a0. PMID 3496540.
  5. Bashyam H (2007). “CTLA-4: From conflict to clinic”. J Exp Med. 204 (6): 1243. DOI:10.1084/jem.2046fta. PMC 2118622. PMID 17632849.
  6. Pardoll DM (December 2012). “Immunology beats cancer: a blueprint for successful translation”. Nature Immunology. 13 (12): 1129—32. DOI:10.1038/ni.2392. PMC 4659410. PMID 23160205.
  7. Waterhouse P, Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP, et al. (November 1995). “Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4”. Science. 270 (5238): 985—8. Bibcode:1995Sci...270..985W. DOI:10.1126/science.270.5238.985. JSTOR 2888113. PMID 7481803.
  8. Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH (November 1995). “Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatal multiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role of CTLA-4” (PDF). Immunity. 3 (5): 541—7. DOI:10.1016/1074-7613(95)90125-6. PMID 7584144.
  9. Krummel MF, Allison JP (August 1995). “CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation”. The Journal of Experimental Medicine. 182 (2): 459—65. DOI:10.1084/jem.182.2.459. PMC 2192127. PMID 7543139.
  10. Walunas TL, Bakker CY, Bluestone JA (June 1996). “CTLA-4 ligation blocks CD28-dependent T cell activation”. The Journal of Experimental Medicine. 183 (6): 2541—50. DOI:10.1084/jem.183.6.2541. PMC 2192609. PMID 8676075.
  11. Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, et al. (August 1994). “CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation”. Immunity. 1 (5): 405—13. DOI:10.1016/1074-7613(94)90071-x. PMID 7882171.
  12. Harding FA, McArthur JG, Gross JA, Raulet DH, Allison JP (April 1992). “CD28-mediated signalling co-stimulates murine T cells and prevents induction of anergy in T-cell clones”. Nature. 356 (6370): 607—9. Bibcode:1992Natur.356..607H. DOI:10.1038/356607a0. PMID 1313950.
  13. Magistrelli G, Jeannin P, Herbault N, Benoit De Coignac A, Gauchat JF, Bonnefoy JY, Delneste Y (November 1999). “A soluble form of CTLA-4 generated by alternative splicing is expressed by nonstimulated human T cells”. European Journal of Immunology. 29 (11): 3596—602. DOI:10.1002/(SICI)1521-4141(199911)29:11<3596::AID-IMMU3596>3.0.CO;2-Y. PMID 10556814.
  14. Lee KM, Chuang E, Griffin M, Khattri R, Hong DK, Zhang W, et al. (December 1998). “Molecular basis of T cell inactivation by CTLA-4”. Science. 282 (5397): 2263—6. Bibcode:1998Sci...282.2263L. DOI:10.1126/science.282.5397.2263. PMID 9856951.
  15. Qureshi OS, Zheng Y, Nakamura K, Attridge K, Manzotti C, Schmidt EM, et al. (April 2011). “Trans-endocytosis of CD80 and CD86: a molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4”. Science. 332 (6029): 600—3. Bibcode:2011Sci...332..600Q. DOI:10.1126/science.1202947. PMC 3198051. PMID 21474713.
  16. Knieke K, Lingel H, Chamaon K, Brunner-Weinzierl MC (2012). “Migration of Th1 lymphocytes is regulated by CD152 (CTLA-4)-mediated signaling via PI3 kinase-dependent Akt activation”. PLOS ONE. 7 (3): e31391. Bibcode:2012PLoSO...731391K. DOI:10.1371/journal.pone.0031391. PMC 3295805. PMID 22412835.

Литература
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.