HAVCR2

HAVCR2, или TIM-3 (англ. Hepatitis A virus cellular receptor 2, или англ. T-cell immunoglobulin and mucin domain 3) — мембранный белок, продукт гена HAVCR2.

HAVCR2
Доступные структуры
PDBПоиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Символы HAVCR2, HAVcr-2, KIM-3, TIM3, TIMD-3, TIMD3, Tim-3, CD366, hepatitis A virus cellular receptor 2, SPTCL
Внешние IDs OMIM: 606652 MGI: 2159682 HomoloGene: 129541 GeneCards: 84868
Профиль экспрессии РНК


Больше информации
Ортологи
Виды Человек Мышь
Entrez

84868

171285

Ensembl

ENSG00000135077

ENSMUSG00000020399

UniProt

Q8TDQ0

Q8VIM0

RefSeq (мРНК)

NM_032782

NM_134250

RefSeq (белок)

NP_116171

NP_599011

Локус (UCSC) Chr 5: 157.09 – 157.14 Mb Chr 11: 46.35 – 46.37 Mb
Поиск PubMed
Править (человек)Править (мышь)

Белок был впервые описан в 2002 году на поверхности интерферон-гамма-продуцирующих CD4+ Th1 и CD8+ Tc1 клеток[1][2]. Позже экспрессия HAVCR2 была обнаружена также на клетках Th17[3], регуляторных T-клетках[4], а также на дендритных клетках, естественных киллерах, моноцитах.[5]

Функции

HAVCR2 является иммунным чекпоинтом вместе с другими ингибирующими рецепторами PD-1 и LAG3 и опосредует истощение CD8+ T-лимфоцитов[6]. Рецептор на поверхности CD4+ Th1-клеток также регулирует активацию макрофагов и усиливать экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит у мышей[1].

Основным лигандом HAVCR2 является галектин-9[7]. Взаимодействие с ним приводит к выходу кальция во внутриклеточную среду и вызывает апоптоз[8]. В результате это приводит к подавлению Th1- и Th17-клеточного иммунного ответа и вызывает иммунную толерантность. Другие лиганды HAVCR2 - фосфатидилсерин[9], HMGB1[10] и CEACAM1[11].

Структура

Белок состоит из 301 аминокислоты, молекулярная масса — 33,4 кДа. HAVCR2 принадлежит к семейству рецепторных белков клеточной поверхности TIM. Белки семейства TIM являются гликопротеинами клеточной поверхности, в структуре которых присутствуют иммуноглобулино-подобный домен IgV и гликозилированный муциновый домен, расположенный вблизи мембраны[12], а также один трансмембранный домен и короткий C-концевой цитоплазматический фрагмент. Содержит 5 консервативных тирозиновых остатков, которые отвечают за взаимодействие с комплексом Т-клеточного рецептора[13][14] и отрицательно регулируют его функцию[15].

Примечания
  1. Monney L., Sabatos C. A., Gaglia J. L., Ryu A., Waldner H., Chernova T., Manning S., Greenfield E. A., Coyle A. J., Sobel R. A., Freeman G. J., Kuchroo V. K. Th1-specific cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune disease (англ.) // Nature : journal. — 2002. — January (vol. 415, no. 6871). — P. 536—541. — doi:10.1038/415536a. — PMID 11823861.
  2. Entrez Gene: HAVCR2 hepatitis A virus cellular receptor 2.
  3. Hastings W. D., Anderson D. E., Kassam N., Koguchi K., Greenfield E. A., Kent S. C., Zheng X. X., Strom T. B., Hafler D. A., Kuchroo V. K. TIM-3 is expressed on activated human CD4+ T cells and regulates Th1 and Th17 cytokines (англ.) // European Journal of Immunology : journal. — 2009. — September (vol. 39, no. 9). — P. 2492—2501. — doi:10.1002/eji.200939274. — PMID 19676072.
  4. Gao X., Zhu Y., Li G., Huang H., Zhang G., Wang F., Sun J., Yang Q., Zhang X., Lu B. TIM-3 expression characterizes regulatory T cells in tumor tissues and is associated with lung cancer progression (англ.) // PLOS One : journal. — 2012. — Vol. 7, no. 2. — P. e30676. — doi:10.1371/journal.pone.0030676. — PMID 22363469.
  5. Gleason M. K., Lenvik T. R., McCullar V., Felices M., O'Brien M. S., Cooley S. A., Verneris M. R., Cichocki F., Holman C. J., Panoskaltsis-Mortari A., Niki T., Hirashima M., Blazar B. R., Miller J. S. Tim-3 is an inducible human natural killer cell receptor that enhances interferon gamma production in response to galectin-9 (англ.) // Blood : journal. — American Society of Hematology, 2012. — March (vol. 119, no. 13). — P. 3064—3072. — doi:10.1182/blood-2011-06-360321. — PMID 22323453.
  6. Blackburn S. D., Shin H., Haining W. N., Zou T., Workman C. J., Polley A., Betts M. R., Freeman G. J., Vignali D. A., Wherry E. J. Coregulation of CD8+ T cell exhaustion by multiple inhibitory receptors during chronic viral infection (англ.) // Nature Immunology : journal. — 2009. — January (vol. 10, no. 1). — P. 29—37. — doi:10.1038/ni.1679. — PMID 19043418.
  7. Wada J., Kanwar Y. S. Identification and characterization of galectin-9, a novel beta-galactoside-binding mammalian lectin (англ.) // The Journal of Biological Chemistry : journal. — 1997. — February (vol. 272, no. 9). — P. 6078—6086. — doi:10.1074/jbc.272.9.6078. — PMID 9038233.
  8. Zhu C., Anderson A. C., Schubart A., Xiong H., Imitola J., Khoury S. J., Zheng X. X., Strom T. B., Kuchroo V. K. The Tim-3 ligand galectin-9 negatively regulates T helper type 1 immunity (англ.) // Nature Immunology : journal. — 2005. — December (vol. 6, no. 12). — P. 1245—1252. — doi:10.1038/ni1271. — PMID 16286920.
  9. DeKruyff R. H., Bu X., Ballesteros A., Santiago C., Chim Y. L., Lee H. H., Karisola P., Pichavant M., Kaplan G. G., Umetsu D. T., Freeman G. J., Casasnovas J. M. T cell/transmembrane, Ig, and mucin-3 allelic variants differentially recognize phosphatidylserine and mediate phagocytosis of apoptotic cells (англ.) // Journal of Immunology : journal. — 2010. — February (vol. 184, no. 4). — P. 1918—1930. — doi:10.4049/jimmunol.0903059. — PMID 20083673.
  10. Chiba S., Baghdadi M., Akiba H., Yoshiyama H., Kinoshita I., Dosaka-Akita H., Fujioka Y., Ohba Y., Gorman J. V., Colgan J. D., Hirashima M., Uede T., Takaoka A., Yagita H., Jinushi M. Tumor-infiltrating DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1 (англ.) // Nature Immunology : journal. — 2012. — September (vol. 13, no. 9). — P. 832—842. — doi:10.1038/ni.2376. — PMID 22842346.
  11. Huang Y. H., Zhu C., Kondo Y., Anderson A. C., Gandhi A., Russell A., Dougan S. K., Petersen B. S., Melum E., Pertel T., Clayton K. L., Raab M., Chen Q., Beauchemin N., Yazaki P. J., Pyzik M., Ostrowski M. A., Glickman J. N., Rudd C. E., Ploegh H. L., Franke A., Petsko G. A., Kuchroo V. K., Blumberg R. S. CEACAM1 regulates TIM-3-mediated tolerance and exhaustion (англ.) // Nature : journal. — 2015. — January (vol. 517, no. 7534). — P. 386—390. — doi:10.1038/nature13848. — PMID 25363763.
  12. Cao E., Zang X., Ramagopal U. A., Mukhopadhaya A., Fedorov A., Fedorov E., Zencheck W. D., Lary J. W., Cole J. L., Deng H., Xiao H., Dilorenzo T. P., Allison J. P., Nathenson S. G., Almo S. C. T cell immunoglobulin mucin-3 crystal structure reveals a galectin-9-independent ligand-binding surface (англ.) // Immunity. — Cell Press, 2007. — March (vol. 26, no. 3). — P. 311—321. — doi:10.1016/j.immuni.2007.01.016. — PMID 17363302.
  13. Lee J., Su E. W., Zhu C., Hainline S., Phuah J., Moroco J. A., Smithgall T. E., Kuchroo V. K., Kane L. P. Phosphotyrosine-dependent coupling of Tim-3 to T-cell receptor signaling pathways (англ.) // Molecular and Cellular Biology : journal. — 2011. — October (vol. 31, no. 19). — P. 3963—3974. — doi:10.1128/MCB.05297-11. — PMID 21807895.
  14. van de Weyer P. S., Muehlfeit M., Klose C., Bonventre J. V., Walz G., Kuehn E. W. A highly conserved tyrosine of Tim-3 is phosphorylated upon stimulation by its ligand galectin-9 (англ.) // Biochemical and Biophysical Research Communications : journal. — 2006. — December (vol. 351, no. 2). — P. 571—576. — doi:10.1016/j.bbrc.2006.10.079. — PMID 17069754.
  15. Tomkowicz B., Walsh E., Cotty A., Verona R., Sabins N., Kaplan F., Santulli-Marotto S., Chin C. N., Mooney J., Lingham R. B., Naso M., McCabe T. TIM-3 Suppresses Anti-CD3/CD28-Induced TCR Activation and IL-2 Expression through the NFAT Signaling Pathway (англ.) // PLOS One : journal. — 2015. — Vol. 10, no. 10. — P. e0140694. — doi:10.1371/journal.pone.0140694. — PMID 26492563.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.