Генная онтология

Онтологии в информатике используются для формализации определенных областей знаний с помощью системы данных об объектах реального мира и связях между ними (т. н. база знаний). В биологии и смежных дисциплинах возникла проблема отсутствия универсального стандарта терминологии. Термины, выражающие сходные понятия, но применяемые для разных биологических видов, разных областей исследований или даже внутри разных групп учёных, могут иметь принципиально разное значение, что затрудняет обмен данными. В связи с этим задачей проекта «Генная онтология» стало создание онтологии терминов, отражающих свойства генов и их продуктов и применимых к любым организмам[2][3][4].

«Генная онтология» была создана в 1998 году консорциумом ученых, изучавших геномы трех модельных организмов: Drosophila melanogaster (плодовая мушка), Mus musculus (мышь) и Saccharomyces cerevisiae (пекарские дрожжи)[6]. Затем многие базы данных для других модельных организмов присоединились к Консорциуму GO, тем самым способствуя не только расширению базы аннотаций, но и созданию сервисов для просмотра и применения данных.

Консорциум GO (GOC) — это множество биологических баз данных и исследовательских групп, активно участвующих в проекте «Генная онтология»[7]. К нему относятся несколько баз данных для различных модельных организмов, общие белковые базы данных, группы разработчиков программного обеспечения и редакторы «Генной онтологии».

«Генная онтология» является масштабным и быстро развивающимся проектом. По состоянию на сентябрь 2011 года «Генная онтология» содержала более 33 тысяч терминов и около 12 млн аннотаций генных продуктов, применимых к более 360 тыс. живых организмов[2]. По истечении 2016 года количество терминов превысило 44 тысячи экземпляров, в то время как количество организмов, аннотированных в данной базе знаний, превзошло отметку в 460 тысяч особей[3]

В течение нескольких последних лет Консорциум GO внедрил ряд изменений онтологии для увеличения количества, качества и специфичности аннотаций GO. К 2013 году число аннотаций превысило 96 млн. Качество аннотаций было улучшено посредством автоматизированной проверки качества. Также улучшилась аннотация данных, представленных в базе GO, были добавлены новые термины. [4]. В 2007 году был создан новый сервис InterMine[8], целью которого является интеграция геномных данных из большого количества разрозненных источников, и облегчение вычислительных задач, таких как поиск конкретных геномных областей и осуществление статистических тестов. Изначально проект был создан для интеграции данных для Drosophila, но на данный момент включает большое количество модельных организмов. В последние годы ведется разработка сервиса LEGO (Linked Expressions using the Gene Ontology), позволяющего исследовать взаимодействие различных аннотаций в базе GO,объединяя их в более общие модели генов и их функций [3].

Следует понимать, что «Генная онтология» описывает комплексные биологические феномены, а не конкретные биологические объекты. База данных «Генной онтологии» включает три независимых словаря[1][9]:

• Молекулярные функции (англ. molecular function) — классификация по специфической функции продукта гена (белка или РНК) на молекулярном уровне, например, связывание углеводов или АТФазная активность.
• Биологические процессы (англ. biological process) — классификация по комплексному процессу, обычно необходимому для жизнедеятельности организмов и происходящему благодаря осуществлению последовательности молекулярных реакций, например, митоз или биосинтез пуринов.
• Клеточные компоненты (англ. cellular component) — классификация по части клетки или внеклеточного пространства, где осуществляется функция продукта гена, например, ядро или рибосома.

Каждый термин в «Генной онтологии» имеет ряд атрибутов: уникальный цифровой идентификатор, название, словарь, к которому термин принадлежит, и определение. Термины могут иметь синонимы, которые делятся на точно соответствующие значению термина, более широкие, более узкие и имеющие некоторое отношение к термину. Также могут присутствовать такие атрибуты, как ссылки на источники, на другие базы данных и комментарии по значению и использованию термина[1][9].

Онтология построена по принципу ориентированного ациклического графа: каждый термин связан с одним или несколькими другими терминами через различного типа отношения. Выделяют следующие типы отношений[1]:

• «A is a B» — A является частным случаем B,
• «A part of B» — A является частью B,
• «B has part A» — B включает A,
• «A regulates B» — А регулирует В,
• «A positively regulates B» — А положительно регулирует В,
• «A negatively regulates B» — А отрицательно регулирует В,
• «A occurs in B» — А встречается при В.

Пример одного из терминов проекта GO[10]:

id: GO:0043417
name: negative regulation of skeletal muscle tissue regeneration
namespace: biological_process
def: "Any process that stops, prevents, or reduces the frequency, rate or extent of skeletal muscle regeneration." [GOC:jl]
synonym: "down regulation of skeletal muscle regeneration" EXACT []
synonym: "down-regulation of skeletal muscle regeneration" EXACT []
synonym: "downregulation of skeletal muscle regeneration" EXACT []
synonym: "inhibition of skeletal muscle regeneration" NARROW []
is_a: GO:0043416 ! regulation of skeletal muscle tissue regeneration
is_a: GO:0048640 ! negative regulation of developmental growth
relationship: negatively_regulates GO:0043403 ! skeletal muscle tissue regeneration

В базу данных «Генной онтологии» постоянно вносятся изменения и дополнения как кураторами проекта GO, так и другими исследователями. Предлагаемые поправки пользователей проверяются редакторами проекта и применяются в случае одобрения поправок[9].

Файл, содержащий всю базу данных[10], может быть получен в различных форматах на официальном сайте «Генной онтологии», а также термины доступны онлайн с помощью браузера «Генной онтологии» AmiGO. Кроме того, с его помощью возможно извлечение массива данных генных продуктов, относящихся к тому или иному термину. Также на сайте можно скачать карты соответствия терминов GO другим системам классификации[11].

Аннотирование геномов нацелено на получение информации о свойствах генных продуктов. В аннотациях GO для этого используются термины «Генной онтологии». Члены Консорциума GO выкладывают свои аннотации на сайте «Генной онтологии», где аннотации доступны для прямого скачивания, либо для просмотра в браузере AmiGO[12].

В аннотации гена содержатся следующие данные: название и идентификатор генного продукта; соответствующий термин GO; тип данных, на которых основана аннотация (англ. evidence code); ссылка на источник; а также создатель и дата создания аннотации. Для типов данных, указывающих на достоверность аннотации (evidence code), существует особая онтология, относящаяся к проекту ОВО[13]. Она включает различные методы аннотирования: как осуществляемые вручную, так и автоматические. Например[1]:

• IDA (Inferred from Direct Assay) — экспериментальные данные.
• TAS (Traceable Author Statement) — данные из научной публикации.
• IMP (Inferred from Mutant Phenotype) — данные получены на основе мутантного фенотипа.
• IGI (Inferred from Genetic Interaction) — на основе взаимодействия генов.
• IPI (Inferred from Physical Interaction) — на основе физического взаимодействия.
• RCA (Inferred from Reviewed Computational Analysis) — на основе достоверного вычислительного анализа.
• ISS (Inferred from Sequence Similarity) — на основе сходства последовательностей.
• IGC (Inferred from Genomic Context) — на основе геномного контекста.
• IEP (Inferred from Expression Pattern) — на основе характера экспрессии.
• NAS (Non-traceable Author Statement) — на основе неопубликованных данных.
• IEA (Inferred from Electronic Annotation) — на основе автоматического извлечения из других баз аннотаций.
• IC (Inferred by Curator) — данные приписаны куратором.
• ND (No biological Data available) — достоверные данные отсутствуют.

По данным на сентябрь 2012 года более 99 % всех аннотаций «Генной онтологии» были получены автоматическим путём[4]. Поскольку такие аннотации не проверяются вручную, то Консорциум GO рассматривает их как менее достоверные, и лишь часть из них доступна в браузере AmiGO. Полную базу аннотаций можно скачать на сайте «Генной онтологии».

AmiGO[9] — это веб-приложение (сервис GO), которое позволяет пользователям запрашивать, находить и визуализировать термины GO и аннотации генных продуктов. Кроме того, приложение содержит инструмент BLAST (есть в AmiGO 1, был убран в AmiGO 2), сервисы, позволяющие анализировать большие массивы данных и интерфейс для поиска непосредственно в базе данных GO[14]. AmiGO может быть использован онлайн на сайте «Генной онтологии» для доступа к данным, предоставляемых Консорциумом GO, либо может быть загружен и установлен для локального применения к любой базе данных, построенной по принципу GO. AmiGO 2 является открытым и свободным ПО.

Визуализация

Визуализация представляет возможность пользователю строить граф, характеризующий генную онтологию для конкретного GO термина. Существует два формата ввода данных [15]:

• Стандартный формат — список id GO терминов (например, GO:1234567), разделенных пробелом.
• Продвинутый формат — описание узлов в графе в формате JSON (JavaScript Object Notation). В зависимости от предписанного формата может меняться содержимое узла (добавление дополнительных аннотаций, изменение цветов и т.д.)

Пример JSON ввода:

{"GO:0002244":{"title": "foo",
              "body":  "bar",
              "fill":  "#ccccff",
              "font":  "#0000ff",
              "border":"red"},
"GO:0005575":{"title":"alone",
             "body":""},
"GO:0033060":{}}

Визуализация GO термина

Кодирование отношения с помощью цвета:

Отношение	Цвет
is_a	blue
part_of	lightblue
develops_from	brown
regulates	black
negatively_regulates	red
positively_regulates	green

Визуализация термина состоит в построении графа от вершины, представляющей исходный GO термин, до корневой вершины, которая представлена названием одного из трех главных словарей: биологические процессы, молекулярные функции и клеточные компоненты[1][9].

 SELECT distance as max from graph_path, term 
 WHERE graph_path.term2_id =term.id and 
 term.term_type = 'cellular_component' 
 ORDER BY distance desc
 limit 1; 

OBO-Edit[22] — это находящийся в открытом доступе редактор онтологий, разработанный и поддерживаемый Консорциумом GO. Он реализован на языке Java и использует подход, основанный на работе с графами, для визуализации и редактирования онтологий. OBO-Edit имеет удобный интерфейс поиска и фильтрации, позволяющий визуализировать и разделять подмножества терминов GO. Интерфейс можно настраивать в соответствии с предпочтениями пользователя. Также OBO-Edit позволяет автоматически создавать новые связи на основе существующих отношений и их свойств. Несмотря на то, что OBO-Edit был разработан для биомедицинских онтологий, он может быть использован для просмотра и редактирования любой онтологии.

PAINT[23] (англ. Phylogenetic Annotation and INference Tool) — JAVA-приложение, являющееся частью проекта аннотации геномов (Reference Genome Annotation Project), базирующееся на принципе «транзитивной аннотации». Понятие транзитивной аннотации состоит в присваивании экспериментально установленной функции одного гена другому, ввиду схожести их нуклеотидных последовательностей.

С помощью PAINT пользователь может исследовать экспериментальные аннотации для генов из отдельного семейства и использовать данную информацию для заключения новых аннотаций для членов семейства генов, которые ещё не были достаточно изучены[3]. Инструментарий PAINT позволяет строить модель, которая объясняла бы наследование или потерю той или иной функциональности гена в пределах отдельных ветвей филогенетических деревьев. Новые аннотации, полученные с помощью данной модели, именуются как аннотации на основе биологического предка (IBA — Inferred from Biological Ancestry)[1].

Данное приложение бесплатно доступно для загрузки на Github.

• Онтология в информатике
• «Открытые биомедицинские онтологии»

• The Gene Ontology — официальный сайт проекта. (англ.)
• AmiGO — браузер «Генной онтологии». (англ.)
• PAINT — бесплатное приложение на Github. (англ.)
• Term Matrix — инструмент AmiGO. (англ.)
• BLAST — инструмент AmiGO. (англ.)
• GO slimmer — инструмент AmiGO. (англ.)
• map2slim — скрипт GO slimmer. (англ.)
• GO data scheme — схема базы данных GO. (англ.)
• Plotly — сервис инфорграфики. (англ.)
• Visualization — инструмент AmiGO. (англ.)
• Annotation Database — полная база данных аннотаций. (англ.)