COVID-19

Изображение вируса, полученное с помощью электронного микроскопа. Вирус SARS-CoV-2 раскрашен жёлтым цветом[45]

Коронавирусное заболевание COVID-19 вызывается ранее неизвестным бетакоронавирусом SARS-CoV-2, который был обнаружен в образцах жидкости, взятой из лёгких в группе пациентов с пневмонией в китайском городе Ухань в декабре 2019 года. SARS-CoV-2 относится к подроду Sarbecovirus и является седьмым по счёту известным коронавирусом, способным заражать человека[41].

SARS-CoV-2 является РНК-содержащим вирусом с оболочкой. На основании исследований выдвинута гипотеза, что вирус является результатом рекомбинации коронавируса летучих мышей с другим, пока ещё не известным, коронавирусом. Предполагается, что человеку вирус передался от панголина[46][41]. Функциональные сайты белка пепломера вируса SARS-CoV-2 практически идентичны таковому у вируса, обнаруженного у панголинов[47]. Полный геном вируса расшифрован, находится в открытом доступе и доступен в том числе через базу GenBank[41].

По мере своей эволюции у вируса происходят генетические мутации и формируются линии генетических поколений, вместе составляющие дерево генетических поколений. Некоторые мутации могут сказываться на скорости распространения вируса, на тяжести вызываемого им заболевания или на эффективности тех или иных методов лечения[48]. Вирусы с такими мутациями называют «вариантами» вируса[48] или штаммами[49]. При этом не все варианты являются штаммами, новые штаммы появляются, если у варианта вируса изменяются физические свойства[49].

В соответствии с классификацией, предложенной ВОЗ, вызывающие опасения варианты коронавируса SARS-CoV-2 именуют буквами греческого алфавита[50]. По состоянию на ноябрь 2021 года выделяют штаммы: Альфа, Бета, Дельта, Гамма и Омикрон.

Вирус передаётся воздушно-капельным путём через вдыхание мелких капель, распылённых в воздухе при кашле, чихании или разговоре[13]. Капли с вирусом могут попадать на поверхности и предметы, а затем инфицировать прикоснувшегося к ним человека через последующие прикосновения к глазам, носу или рту[9]. Вирус может оставаться жизнеспособным в течение нескольких часов, попадая на поверхности предметов. На стальных поверхностях и на пластике он может сохраняться до 2—3 дней[51]. Исследование с сильным распылением показало, что вирус мог бы находиться в воздухе до нескольких часов, однако ВОЗ уточняет, что в естественных и медицинских условиях распыление происходит иным способом, а о передаче вируса по воздуху пока не сообщалось[52]. Хотя жизнеспособный вирус может содержаться в выделяемых фекалиях, нет каких-либо доказательств возможности заражения фекально-оральным путём[53]. Есть также сообщения о том, что вирус обнаруживался в крови и слюне[41].

Заразными являются асимптоматические, пресимптоматические и симптоматические инфицированные. Наиболее заразным считается период незадолго до развития симптомов и на ранней стадии заболевания[54]. На долю пресимптоматических инфицированных может приходиться более половины всех случаев передачи инфекции[55]. Что касается асимптоматических инфицированных, пока непонятно, насколько значимая роль принадлежит передаче инфекции в данном случае[54]. Однако массовая вакцинация способствует уменьшению доли симптоматических случаев, в результате чего роль асимптоматических инфекций в передаче может возрасти[55].

Есть сообщения о передаче инфекции от человека домашним кошкам, тиграм и львам. Экспериментально выяснено, что вирус может легко передаваться между домашними кошками. Возможность передачи от кошек к человеку требует дальнейших исследований[56].

Предположительно вирус эффективнее передаётся в сухих и холодных условиях, а также в тропических с высокой абсолютной влажностью. Пока есть лишь косвенные свидетельства в пользу зимней сезонности в северном полушарии[57]. Однако анализ корреляционных связей между метеорологическими параметрами и скоростью распространения инфекции в китайских городах не выявил взаимосвязи скорости распространения с температурой окружающей среды[58].

После попадания в дыхательные пути основными мишенями вируса становятся эпителиальные клетки дыхательных путей, альвеолярные эпителиальные клетки и эндотелиальные клетки сосудов[59]. Вирус попадает в клетку присоединением белка пепломера к рецептору — ангиотензинпревращающему ферменту 2 (АПФ2) клетки[60]. Этим же путём происходило проникновение в случае вируса SARS-CoV, однако структурный 3D-анализ пепломера на поверхности вируса в случае SARS-CoV-2 предполагает возможно более сильное взаимодействие с рецептором[47]. Входу в клетку также способствует предварительная преактивация пепломера фурином, которая отсутствовала у вируса SARS-CoV[61]. После присоединения к рецептору вирус SARS-CoV-2 использует рецепторы клетки и эндосомы для проникновения. Помогает проникновению трансмембранная сериновая протеаза 2 (TMPRSS2)[60].

После попадания вируса в нос в течение нескольких дней происходит локальная репликация вируса и его распространение по сообщающимся дыхательным путям, на этом этапе инфекция протекает бессимптомно с ограниченным иммунным ответом, но человек является заразным, а вирус обнаруживается анализом мазка из носа. Далее происходит распространение инфекции на остальные части верхних дыхательных путей, в результате чего могут возникнуть симптомы лихорадки, недомогания и сухого кашля. На этом этапе инфицированные клетки высвобождают CXCL10, интерфероны бета и гамма, а иммунного ответа может хватить для предотвращения дальнейшего распространения инфекции, что происходит у большинства заболевших[62]. Адекватный клеточный иммунный ответ (через CD4+ и CD8+ T-клетки) ассоциируется с более лёгким течением заболевания[63]. У примерно пятой части заболевших инфекция распространяется на нижние дыхательные пути с развитием более тяжёлых симптомов[62]. При этом по сравнению с другими вирусами альвеолярные макрофаги, играющие значимую роль на ранних стадиях инфекций, не вырабатывают интерфероны в ответ на воздействие вируса, механизм чего пока неизвестен[64]. Воспаление и повышение свёртываемости крови являются естественными защитными механизмами организма, однако в тяжёлых случаях они могут усугублять заболевание[65][66].

Наибольшую значимость для исхода заболевания играет течение инфекции в лёгких. Из-за поражения альвеол вирусом возникает местная воспалительная реакция с выбросом большого количества цитокинов, среди которых IL-6, IL-1, фактор некроза опухоли α и интерферон гамма[66]. Активная репликация вируса в лёгких, помимо респираторных симптомов, приводит к лихорадке, болям в мышцах и головной боли. Повышенные уровни провоспалительных цитокинов коррелируют с тяжёлым течением пневмонии и усилением эффекта матового стекла в лёгких[67]. Сам же эффект матового стекла возникает из-за частичного заполнения альвеол жидкостью, клеточным детритом, гиалиновыми мембранами и воспалительными клетками[68][69], в результате чего из-за смещения воздуха в альвеолах наблюдается помутнение в лёгких, но бронхи и сосуды при этом остаются различимыми[70].

Помимо нарушений работы дыхательной системы у больных могут наблюдаться неврологические, сердечно-сосудистые, кишечные нарушения, а также нарушения работы почек. Однако в данных направлениях о патогенезе пока мало что известно[10].

Тяжёлые случаи COVID-19 также связывают с коагулопатией. Вирус инфицирует и поражает эндотелиальные клетки, выстилающие сосуды лёгких, в результате чего нарушается нормальное функционирование сосудов и поддержание их тонуса, а в дальнейшем изменения приводят к повышению свёртываемости крови и образованию тромбов[71]. В одном исследовании обнаружена взаимосвязь между тромбообразованием и наличием протромботических аутоантител у пациентов, что схоже с антифосфолипидным синдромом, при этом данные аутоантитела приводят к повышенной активности нейтрофилов[72]. Тромбоцитопения является следствием захвата тромбоцитов в микротромбах, при этом на образование тромбов расходуются факторы свёртывания крови, на дефицит которых указывает удлинённое протромбиновое время[66]. D-димер образуется в результате расщепления фибрина плазмином, а повышенное количество D-димера может указывать на избыток полимеризованного фибрина внутри сосудов и во внесосудистом пространстве[66]. Повышенные уровни D-димера, фибриногена и продуктов деградации фибрина со значительно пониженным уровнем антитромбина служат индикаторами плохого прогноза у пациентов с COVID-19[73].

Высокий уровень вирусовыделения в глотке наблюдается в первую неделю с появления симптомов, достигая наибольшего уровня на 4-й день, что предполагает активную репликацию вируса в верхних дыхательных путях. Продолжительность вирусовыделения после исчезновения симптомов заболевания оценивается в 8—20 дней[41]. Однако обнаружение РНК вируса после выздоровления не означает наличия жизнеспособного вируса[74].

Наибольшее количество антител против SARS-CoV-2 вырабатывается через две—три недели после заражения, после чего их количество начинает снижаться. Гуморальный иммунный ответ проявляется выработкой антител IgA, IgM и IgG, обнаруживаемых в плазме крови и слюне. При этом в тяжёлых случаях инфекции по сравнению с лёгкими наблюдаются более высокие титры антител IgA и IgG. В течение 3—5 месяцев после инфекции уровни IgM и IgA снижаются[75]. В одном исследовании титры нейтрализующих антител IgG сохранялись длительное время с небольшим снижением спустя 6 месяцев после заболевания[76]. Роль клеточного иммунитета пока выясняется[75]. Среди людей пассивная иммунизация антителами показывала ограниченный эффект, что предполагает возможную значимую роль T-клеток в контроле инфекционного процесса[76]. Выделение РНК вируса снижается с наступлением выздоровления и может продолжаться некоторое время — от дней до недель, однако это не означает наличие жизнеспособного вируса[77].

В исследовании с участием 12 541 медицинских работников постинфекционный иммунитет значительно снижал риск реинфекции в течение 6 месяцев после перенесённой инфекции, при этом среди переболевших, у которых наблюдались антитела IgG к спайковому белку, не было симптоматических инфекций, а подтверждённых асимптоматических инфекций было всего две. Однако по исследованию невозможно судить о том, обеспечивалась ли защита гуморальным иммунитетом или же иммунитетом клеточным[78]. О случаях реинфекции появляются сообщения повсеместно[79]. Согласно систематическому обзору от августа 2021 года по итогам примерно года с начала пандемии реинфекции возникали примерно у 3 человек на 1000 ранее выздоровевших пациентов[80].

Хотя SARS-CoV-2 обладает способностью обхода врождённого иммунитета, предполагается, что большое количество лёгких и асимптоматических случаев объясняется работой адаптивного иммунитета[81] вследствие ранее перенесённых инфекций, вызванных циркулирующими среди населения коронавирусами простуды[82]. У 40 %—60 % не переболевших COVID-19 лиц обнаруживаются кросс-реактивные CD4+ T-клетки, которые могут обеспечивать частичный иммунитет от COVID-19[81]. Обнаруживаются и кросс-реактивные к SARS-CoV-2 антитела, которые способны распознавать вирус SARS-CoV-2. Возможно, что наличие кросс-реактивного иммунитета влияет на тяжесть переносимой инфекции и на её распределение по возрастам. Дети обычно чаще болеют коронавирусными инфекциями, что гипотетически может давать им некоторую защиту от COVID-19[83]. Альтернативно большое количество асимптоматических случаев может оказаться следствием отложенного иммунного ответа интерферонами типа I, поскольку, несмотря на активную репликацию вируса, наблюдается низкая выработка интерферонов I типа и провоспалительных цитокинов и хемокинов, что в случае заболевания приводит к задержке в появлении симптомов[84].

Также есть сведения, что примерно через 6 месяцев после первоначального заражения защита от повторного составляла примерно 80 % без существенной разницы в показателях повторного заражения между мужчинами и женщинами. Но для лиц в возрасте 65 лет и старше эта защита уменьшается до 47 %. В другом исследовании на протяжении 9 месяцев брали анализы у более чем 9500 человек из примерно 3500 случайно выбранных домохозяйств в Ухане, в результате около 40 % инфицированных вырабатывали нейтрализующие антитела, которые можно было обнаружить за весь период исследования[85].

У большинства COVID-19 протекает в лёгкой или средней форме, но в некоторых случаях COVID-19 вызывает сильные воспалительные процессы, называемые цитокиновым штормом, который может привести к смертельной пневмонии и острому респираторному дистресс-синдрому. При этом профили цитокинового шторма могут различаться у разных пациентов[99]. Обычно COVID-19 сопровождается синдромом высвобождения цитокинов, при котором наблюдается повышенный уровень интерлейкина-6 (IL-6), коррелирующего с дыхательной недостаточностью, острым респираторным дистресс-синдромом и осложнениями[100]. Повышенные уровни провоспалительных цитокинов могут также свидетельствовать о развитии вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза[101].

Воспалительные процессы могут затронуть сердечно-сосудистую систему, приводя к аритмиям и миокардиту. Острая сердечная недостаточность встречается в основном среди тяжело или критически больных пациентов. Инфекция может оказывать долгосрочное воздействие на состояние здоровья сердечно-сосудистой системы. В случае пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в истории болезней может потребоваться строгий контроль их состояния[101].

Возможные осложнения COVID-19[101]:

• острый респираторный дистресс-синдром, от 15 % до 33 %;
• острая дыхательная недостаточность, 8 %;
• острая сердечная недостаточность, от 7 % до 20 %;
• вторичная инфекция, от 6 % до 10 %;
• острая почечная недостаточность, от 14 % до 53 %;
• септический шок, от 4 % до 8 %;
• кардиомиопатии, у 33 % критических;
• диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, у 71 % погибших;
• осложнения беременности, не исключаются.

Редкие осложнения включают мукормикоз[102] и энцефалит[103]. Энцефалит встречается лишь примерно у 0,215 % госпитализированных пациентов, однако среди пациентов с тяжёлым течением болезни его частота увеличивается до 6,7 %[103].

При COVID-19 определялись повышенные уровни некоторых цитокинов. Однако часто эти уровни были в десятки раз ниже, чем при ОРДС, вызванным другими причинами. Это относится также и к уровню провоспалительного цитокина IL-6, являющегося одним из основных маркеров наличия цитокинового шторма. Широкое признание термина «цитокиновый шторм» и его ведущей роли в патогенезе COVID-19 мотивировало использование иммуномодулирующих методов лечения, таких как кортикостероиды в высоких дозировках и ингибиторы IL-6, как в условиях клинических испытаний, так и непосредственно для лечения тяжёлых форм COVID-19. Применение этих средств во многом было следствием синонимичного употребления термина «синдром высвобождения цитокинов» по отношению к термину «цитокиновый шторм». По этой причине в тяжёлых случаях COVID-19 применялись средства против синдрома высвобождения цитокинов, однако в случае COVID-19 уровень IL-6, ключевого медиатора для синдрома высвобождения цитокинов, на порядки ниже, чем в тяжёлых случаях COVID-19[104]. Между тем, применение блокатора IL-6 может снизить на одну неделю ответ организма в виде повышения уровня C-реактивного белка и повышения температуры тела, что повышает риск инфекции и одновременно может замаскировать традиционные клинические признаки[105]. В целом использование цитокиновых блокаторов вне рандомизированных испытаний пока является неоправданным[106].

В последующем синдром цитокинового шторма в тяжёлых случаях COVID-19 получил название гипервоспалительного синдрома, связанного с COVID-19. В одном из исследований для данного синдрома уже выдвинуты критерии диагностики, в том числе в сравнении с другими синдромами цитокинового шторма. Определение критериев диагностики является важным, поскольку позволяет определить пациентов, которым могут помочь терапии, направленные на лечение цитокинового шторма. При этом синдром цитокиного шторма в случае COVID-19 является достаточно уникальным, поскольку уровни ферритинов и IL-6 хоть и повышены, но меньше по сравнению с другими синдромами цитокинового шторма, а лёгкие поражаются в первую очередь в рамках ОРДС с предрасположенностью к свёртыванию крови. Одним из возможных подходов для раннего диагностирования цитокинового шторма среди пациентов с COVID-19 является выявление фебрильных пациентов с гиперферритинемией[107]. Однако из-за низкого уровня цитокинов по сравнению с другими синдромами цитокинового шторма, но схожими уровнями некоторых нецитокиновых биомаркеров, системное воспаление явно отличается от других синдромов цитокинового шторма и рассматривание воспалительного процесса как результата цитокинового шторма может оказаться неверным. Возможно, следует рассмотреть другие вероятные модели возникновения дисфункции внутренних органов[106].

В качестве объяснения цитокинового шторма предложена версия отложенного иммунного ответа интерферонами I типа. Коронавирусы обладают механизмами подавления ответа интерферонами I типа, что ассоциируется с тяжёлой степенью заболевания. Данная способность позволяет им обходить врождённый иммунитет в течение первых 10 дней заболевания. В результате накопленная вирусная нагрузка приводит к гипервоспалению и цитокиновому шторму. Исследования крови пациентов с COVID-19 показали, что высокая виремия ассоциируется с повышенными ответом интерферонами I типа и выработкой цитокинов, совместно влияющих на тяжесть заболевания. Подавление работы генов, стимулируемых интерфероном, одновренно с повышенным уровнем активации NF-κB приводит к цитокиновому шторму и гипервоспалению, обнаруживаемых у критически больных пациентов[81].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) дала общие рекомендации по снижению риска заражения SARS-CoV-2[109]:

Применение медицинских масок среди населения

• регулярно мыть руки с мылом или спиртосодержащим средством;
• при кашле или чихании прикрывать нос и рот согнутым локтем или одноразовой салфеткой с последующим обязательным мытьём рук;
• соблюдать дистанцию в 1 метр по отношению к другим людям в общественных местах, особенно, если у них наблюдаются респираторные симптомы или повышенная температура;
• по возможности не трогать руками нос, рот и глаза;
• при наличии лихорадки, кашля и затруднённого дыхания обратиться в медицинское учреждение за помощью.

Хотя при благоприятных условиях вирус может днями оставаться жизнеспособным на различных поверхностях, он уничтожается менее, чем за минуту, обычными дезинфицирующими средствами, такими как гипохлорит натрия и перекись водорода[110].

Употребление алкоголя не способствует уничтожению вируса, не обеспечивает дезинфекции полости рта и глотки, однако оказывает разрушительное воздействие на иммунную систему организма. Употребление алкоголя ослабляет её и снижает защитные способности организма против инфекционных заболеваний. Также употребление алкоголя является фактором риска развития острого респираторного дистресс-синдрома[111]. Курение может повышать шансы на инфицирование, поскольку подношение сигареты ко рту повышает шансы на занесение вируса в рот человека через руки[112].

Медицинские маски обычному населению рекомендуются в случае наличия респираторных симптомов[41] или в случае ухода за больным, у которого может быть COVID-19[113]. Исследования гриппа и гриппоподобных заболеваний показывают, что ношение масок больными может предотвратить заражение других людей и контаминацию окружающих вещей и поверхностей. При наличии симптомов, схожих с COVID-19, ВОЗ рекомендует больным ношение масок с соблюдением инструкций по их правильному использованию и утилизации, самоизоляцию, консультирование у медицинских работников при плохом самочувствии, мытьё рук и соблюдение дистанции по отношению к другим людям[114]. Заболевшим рекомендуется носить медицинскую или хирургические маски[115].

ВОЗ рекомендует использовать пульсоксиметры для контроля насыщения крови кислородом и определения необходимости обращения за медицинской помощью[116], согласно временным рекомендациям Минздрава РФ от 08.04.2020 кислородотерапия показана при значении SpO₂ менее 93 %[117].

Метаанализ и систематический обзор применения масок во время пандемии показал, что они очень эффективны в предотвращении распространения инфекции SARS-CoV-2 при широком применении среди населения. Маски могут предотвратить вдыхание крупных или мелких капель с вирусом. Исследования также показывают, что маски способны фильтровать субмикронные частицы пыли[118]. Рекомендации же по ношению масок в разных странах могут отличаться друг от друга[41][114], многие страны рекомендуют применение тканевых масок или других средств для защиты лица[119]. Рекомендации ВОЗ в общем случае сводятся к ношению масок здоровыми людьми в регионах с массовым распространением инфекции или при невозможности обеспечения социального дистанцирования. В условиях массового распространения инфекции с некоторыми оговорками рекомендуется надевать маски в общественных местах, например, в магазинах, на рабочих местах, в местах проведения массовых мероприятий и в учреждениях закрытого типа, в том числе в школах[119]. Маски полагается менять через каждые 2—3 часа ношения, одноразовые маски не предназначены для повторного использования или обработки, многоразовые же необходимо обрабатывать перед повторным использованием[120].

ВОЗ не рекомендует полагаться на стратегию ношения резиновых перчаток в общественных местах как меру снижения распространения инфекции SARS-CoV-2, эффективным является мытьё рук[121]. Человек может контаминировать нос или глаза прикосновением рук как без перчаток, так и в них[121] Перчатки рекомендуется использовать при уходе за больными или при уборке[121][122]. При этом выяснилось, что длительное применение перчаток может приводить к дерматиту[123]. По данным же стопкоронавирус.рф перчатки могут снизить вероятность заражения различными респираторными инфекции в 1.3 раза[124].

Избежать заражения можно, соблюдая дистанцию при нахождении рядом с больными людьми и избегая контакта с ними[89], а также воздерживаясь от рукопожатий[109]. ВОЗ всем рекомендует соблюдение дистанции по крайней мере в 1 метр с другими людьми, особенно, если у них есть симптомы респираторного заболевания[114]. В России по состоянию на 17 ноября 2020 года контактировавшим положен домашний карантин на 14 дней, выйти из которого можно по истечении этого срока без необходимости проведения лабораторного тестирования, если не появились симптомы, схожие с COVID-19[125].

Медицинским работникам ВОЗ рекомендует использовать маски при уходе за больными, а респираторы — при выполнении процедур, во время которых может произойти распыление в воздухе жидкостей[89]. ВОЗ отмечает, что медицинские маски должны быть зарезервированы для медицинских работников, у населения они могут создать ложное ощущение безопасности и привести к пренебрежению другими мерами профилактики, в то время как медицинским работникам маски необходимы[114]. Для предотвращения распространения внутрибольничной инфекции, в том числе среди медицинского персонала, важно, чтобы медицинские работники соблюдали меры предосторожности[126].

Базовые принципы в рекомендациях ВОЗ включают в себя[127]:

• соблюдение гигиены рук и респираторной гигиены;
• стандартные меры предосторожности, включая ношение пациентами масок, медицинскими работниками — средств индивидуальной защиты, слежение за чистотой и отходами;
• дополнительные меры предосторожности, включая адекватную вентиляцию помещений, ношение медицинских масок, перчаток и приспособлений для защиты глаз, ограничение контактов пациентов, по возможности помещение их в палаты с отрицательным давлением;
• соблюдение мер предосторожности при выполнении процедур, при которых может произойти распыление в воздухе контаминированных жидкостей;
• отношение ко всем лабораторным образцам как к потенциально заразным.

В медицинских учреждениях также рекомендуется чистить и проводить дезинфекцию столов, стульев, стен, компьютерной техники и других поверхностей. Эффективными против SARS-CoV-2 являются этиловый спирт (70—90 %), основанные на хлоре продукты (например, гипохлорит), перекись водорода (более 0,5 %)[128].

По данным на июнь 2020 года анализ применения масок, лицевых щитков и соблюдения дистанции между людьми, опубликованный в Lancet, достоверно (среднее качество доказательств) показал, что значительно снижает вероятность заражения соблюдение дистанции между людьми в 1 метр и более, таким образом, дистанцирование уменьшает распространение инфекции. С гораздо меньшим уровнем достоверности (низкое качество доказательств) снижает вероятность заразиться ношение масок и защиты глаз. Специалисты, выполнившие метаанализ, рекомендуют соблюдать дистанцию с другими людьми больше одного метра, а в людных местах, где дистанцию соблюсти невозможно, предлагают использовать маски для лица или респираторы и защиту глаз (лицевые щитки или очки)[129]. При этом исследование, в ходе которого визуализировалось распространение капель от больного человека, показало, что лицевые щитки сами по себе не могут заменить маски, так как капли с вирусными частицами могут свободно распространяться в разных направлениях вокруг щитка[130].

На время пандемии наиболее эффективной мерой предотвращения распространения инфекции является контролирование её источников, включая раннюю диагностику, своевременное оповещение о случаях заражения, изоляцию больных, а также периодическое оповещение населения об обстановке и поддержание порядка[131]. Многие страны принимают меры социального дистанцирования, включая ограничение перемещений между городами, закрытие школ и университетов, переход на удалённую работу и помещение заболевших в карантин. Подобные меры могут помочь замедлить скорость распространения инфекции[132]. Массовые мероприятия могут сводиться к минимуму или откладываться[42]. Согласно моделирующим исследованиям во время пандемии COVID-19 карантин играет важную роль в замедлении распространения инфекции и снижении смертности, но больший эффект достигается введением карантина вместе с другими мерами профилактики или контроля[133].

В силу того, что сезонные коронавирусы лучше распространяются в зимние месяцы в странах с выраженной сменой сезонов, в таких странах зимой имеет смысл усиление мер по снижению распространения инфекции[134].

Вакцинация против COVID-19 предназначена для формирования приобретённого иммунитета против вируса SARS-CoV-2 путём тренировки собственной иммунной системы. Из-за возможного тяжёлого течения заболевания необходима безопасная и эффективная вакцина, которая поможет защитить людей, что особенно важно для медицинских работников и людей, входящих в группы риска[135]. Во всём мире регулирующие органы находятся под сильным давлением не только систем здравоохранения, но также под политическим и экономически давлением, направленном на широкомасштабное применение вакцин вне клинических испытаний. Разрешение применения вакцин-кандидатов в рамках чрезвычайной ситуации в долгосрочной перспективе может привести к преждевременному завершению исследований, в ходе которых могут выявиться случаи связанного с вакцинацией усиленного течения заболевания или другие побочные эффекты[136]. В целом согласно данным систематического обзора большинство вакцин является безопасными и эффективными, рекомендуется вакцинация в два этапа (двумя дозами). Однако дополнительные исследования необходимы для оценки вакцин в долгосрочной перспективе и для выяснения влияния таких параметров как возраст и дозировка[137].

По данным Всемирной организации здравоохранения по состоянию на 17 декабря 2020 года в доклинической разработке было 166 вакцин-кандидатов, 56 вакцин-кандидатов проходили клинические испытания[138]. Из числа отечественных вакцин в России зарегистрированы Гам-Ковид-Вак (Спутник V), Эпиваккорона и КовиВак[139].

Не содержащие живого вируса вакцины не могут вызвать заболевание, но поскольку вакцины тренируют иммунную систему, могут возникать такие симптомы как лихорадка, что является нормальной реакцией организма и свидетельствует о возникновении иммунной реакции[140]. Защита от инфекции в случае двухкомпонентных вакцин обычно формируется в течение двух недель после полной вакцинации, в случае однокомпонентных — в течение нескольких недель[141], что означает, что в этот период организм всё ещё уязвим для инфекции SARS-CoV-2[140]. Вакцина также может оказаться полезной после уже перенесённого COVID-19, поскольку реинфекции возможны, а заболевание ассоциируется с риском тяжёлого течения[140].

Вакцинация, хотя и не устраняет полностью риск заболеть, снижает этот риск по сравнению с непривитыми группами населения. Однако в большей степени она защищает от риска развития тяжёлого заболевания, госпитализации и смерти, являясь важным средством среди ответных мер пандемии. Вакцинация также уменьшает вероятность заражения других людей от вакцинированного человека[142].

Исследуется также возможность применения противопневмококковых вакцин для предотвращения сопутствующих COVID-19 бактериальных инфекций[143][144].

Согласно исследованиям на животных и людях вакцина БЦЖ обладает иммуномодулирующими свойствами, однако пока они не изучены, а их характеристики неизвестны. В отсутствие доказательств возможной защиты от COVID-19 ВОЗ не рекомендует применение вакцины БЦЖ для предотвращения COVID-19, рекомендации к применению сводятся лишь для профилактики туберкулёза среди новорождённых в странах с повышенным риском заболеваемости[145]. Существует исследование, связывающее снижение тяжести течения COVID-19 с вакцинацией прививкой MMR[146][147][148], при этом исследование проведено на небольшой выборке всего в 80 человек, и его выводы требуют дальнейшего изучения[147]. В целом пока нет доказательств, что вакцина против какой-либо другой инфекции может защитить от COVID-19[149].

Тестовый комплект Центров по контролю и профилактике заболеваний США для лабораторного определения коронавируса SARS-CoV-2[152]

Диагностировать вирус возможно при помощи полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени. В случае подозрения на инфекцию, но отрицательного результата теста, может быть произведено повторное взятие образцов для анализа из разных участков дыхательных путей[41]. В одном исследовании с выборкой в 5700 пациентов в 3,2 % случаев положительным был результат второго тестирования, результат первого — отрицательным[153].

В отличие от ПЦР, тесты на антитела не определяют наличие активного вируса в организме, но определяют наличие иммунитета к нему, то есть наличие IgM- и IgG-антител в крови[154]. Если обнаруживаются одновременно антитела IgG и IgM, то это означает, что инфекция была в течение нескольких предшествующих недель, если же обнаруживаются лишь IgG, то инфекция была ранее. При этом тесты не показывают, выздоровел ли человек[155]. Таким образом, тесты могут использоваться для определения тех, кто был инфицирован[154].

При подозрении на пневмонию рентгеновский снимок может показать инфильтраты в обоих лёгких, реже — лишь в одном. Если есть признаки пневмонии, но рентгеновский снимок ничего не показал, более точная картина может быть получена с помощью компьютерной томографии[41]. Согласно временным рекомендациям Минздрава РФ от 26.10.2020 лучевое обследование показано при умеренном, тяжёлом и крайне тяжёлом течении острой респираторной инфекции, а в случае лёгкого заболевания — по конкретным показания, например, при наличии факторов риска[156]. Увеличение количества затемнений (на снимках — белого цвета) и приближение к картине «белого лёгкого» означает приближение вероятного летального исхода[157].

У детей картина схожа со случаями у взрослых, однако вирусная пневмония обычно протекает в лёгкой форме, поэтому отклонения от нормы могут быть не замечены на рентгеновских снимках, а диагноз может оказаться неверный[98].

Поскольку COVID-19 проявляется в широком спектре клинических форм с разными степенями тяжести, одной из задач диагностики является также своевременное определение пациентов, у которых заболевание с большей вероятностью может прогрессировать в тяжёлую форму. Для этих целей требуется определение соответствующих биомаркеров[158]. Сильным предиктором смертности при госпитализации является уровень сатурации (SaO₂) ниже 90 %, своевременное выявление гипоксии и госпитализация могут помочь в снижении смертности[159]. В зависимости от тяжести течения заболевания проводится соответствующий рутинный анализ крови для ведения пациента и своевременного реагирования на изменения его состояния[160]. Увеличенное протромбиновое время и повышенный уровень С-реактивного белка при госпитализации были ассоциированы с тяжёлым течением COVID-19 и переводом в отделение интенсивной терапии[161][162].

В одном из небольших исследований показано, что у большинства больных уровень прокальцитонина в крови был в норме, однако он был повышенным у 3-х из 4 больных, у которых была обнаружена вторичная бактериальная инфекция[163]. Согласно метаанализу от 23 сентября 2020 года примерно у 3 из 4 тяжело или критически больных пациентов прокальцитонин не повышен, однако повышенные уровни прокальцитонина связаны с повышенным риском осложнений, прокальцитонин может указывать на риск повреждений внутренних органов. При этом уровень прокальцитонина обычно в норме при первичном обследовании. В текущих руководствах по лечению COVID-19 пока не утверждена стратегия по назначению антибиотиков согласно уровню прокальцитонина, для определения возможности выявления вторичных бактериальных инфекций на основе прокальцитонина требуются дополнительные исследования[164]. Отрицательный же тест на прокальцитонин может указывать на вероятное отсутствие бактериальной вторичной инфекции[165].

Эозинопения также часто встречается среди пациентов, но не зависит от степени тяжести болезни. Эозинопения может служить маркером COVID-19 у больных с подозрением на инфекцию SARS-CoV-2, если присутствуют соответствующие симптомы и аномалии в рентгеновских исследованиях[166].

У критически больных пациентов наблюдается повышенное содержание маркеров воспалительных процессов в плазме крови[77]. В небольшом исследовании отмечено, что у пациентов, попадающих в отделение интенсивной терапии, в крови выше уровни IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP-10, MCP1, MIP1A и фактора некроза опухоли (ФНО-α).[163].

Лимфопения (см. Лейкоцитарная формула) среди пациентов COVID-19 является наиболее частой и встречается примерно в 83 % случаев[77]. В случаях с летальным исходом лимфопения становилась более тяжёлой со временем, вплоть до смерти[167]. Помимо лимфопении, с тяжёлым течением заболевания также могут быть связаны нейтрофилия, повышенный уровень аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы, высокий уровень C-реактивного белка и высокий уровень ферритинов[77].

Степень тяжести заболевания при отсутствии сепсиса определяется исходя из степени насыщения артериальной крови кислородом и частоты дыхания[168]. На тяжёлую степень заболевания также может указывать обнаружение РНК вируса в крови пациента[77]. На сепсис может указывать уровень лактата в крови от 2 ммоль/л[160]. С летальными исходами ассоциируются повышенный уровень D-димера и лимфопения[77].

По симптомам COVID-19 невозможно отличить от других острых респираторных инфекций, в частности, от простуды и других ОРВИ[41]. Пневмония при COVID-19 также не может быть клинически отличимой от пневмоний, вызванных другими патогенами[160]. Ключевым фактором диагностики является история путешествий или контактов больного[41][160]. В случаях группового заболевания пневмонией, особенно у военнослужащих, могут быть заподозрены аденовирусная или микоплазменная инфекции[41].

Другие инфекции могут быть исключены тестами на конкретных возбудителей: бактериальная пневмония может быть исключена положительным посевом крови или мокроты либо молекулярным тестированием, другие вирусные инфекции — через полимеразную цепную реакцию с обратной траскрипцией[41]. Диагностировать грипп могут помочь также экспресс-тесты, однако их отрицательный результат не исключает грипп[160]. Положительный же диагноз на другой патоген не исключает одновременного заражения вирусом SARS-CoV-2 (коинфекции)[169]. В исследовании с выборкой 5700 человек коинфекция SARS-CoV-2 и другим респираторным вирусом обнаруживалась у 2,1 % человек[153].

Пациентам со случаями средней тяжести заболевания и с тяжёлыми случаями требуется поддерживающее лечение и кислородная терапия[57]. Всемирная организация здравоохранения рекомендует всем странам обеспечить доступность устройств для измерения уровня кислорода в крови и медицинских устройств кислородной терапии[174]. Острый респираторный дистресс-синдром предполагает механическую вентиляцию лёгких. В более тяжёлых случаях применяется экстракорпоральная мембранная оксигенация, которая является сложным и комплексным методом поддержки пациентов при острой гипоксической дыхательной недостаточности. Этот метод применяется и при тяжёлых формах сердечной недостаточности, которая также может возникнуть на фоне инфекции SARS-CoV-2[175]. Пациенты, выжившие после критического состояния, острого респираторного дистресс-синдрома или экстракорпоральной мембранной оксигенации, обычно проходят длительный этап реабилитации и могут провести больше времени в стационаре[176].

Всемирная организация здравоохранения опубликовала руководство по ведению тяжелобольных в случае подозрения на новый коронавирус[177]. В Кокрановском сотрудничестве также была подготовлена специальная тематическая подборка доказательной базы в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Подборка включает в себя информацию по жидкостной реанимации и применению вазопрессоров, по механической вентиляции лёгких и её отмене, по лечению гипоксии, по фармакологическому лечению и по питанию в отделениях реанимации[178].

При экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) венозная кровь перенаправляется в специальный аппарат с мембранами, по сути представляющими собой искусственные лёгкие. Кровь насыщается кислородом и из неё удаляется углекислый газ, а затем она снова возвращается в другую вену или артерию. По текущим данным данный метод помогает снизить летальность среди пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом[179].

Однако сам по себе метод является ресурсоёмким и дорогостоящим способом поддержания жизни, а в числе осложнений возможны больничные инфекции. Хотя он может помочь при дыхательной или сердечной недостаточности, он не поможет в случае множественного отказа органов или септического шока. Поскольку на текущий момент неизвестны соотношения разных причин смерти, сложно оценить возможную пользу в целом от применения ЭКМО при COVID-19[179]. Согласно когортному исследованию Организации экстракорпорального жизнеобеспечения среди пациентов с COVID-19 на 90-й день с начала терапии внутрибольничная смертность составила 38 %. В наиболее большом рандимизированном исследовании применения ЭКМО при остром повреждении лёгких смертность на 60-й день составляла 35 % против 46 % в контрольной группе. Предварительные данные указывают на потенциальную пользу применения ЭКМО в случаях COVID-19[176].

В условиях эпидемии применение ЭКМО ограничено, как и в случае пандемии. В странах с малыми ресурсами в таких случаях больше жизней может быть спасено применением устройств для измерения уровня кислорода в крови и терапией кислородом[179].

SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 приводят к большому выбросу цитокинов[163], вызывая сильный иммунный ответ[180]. Иммунный ответ является одной из причин возникновения острого повреждения лёгких и острого респираторного дистресс-синдрома[180]. В начале пандемии Китаем применялись кортикостероиды, однако ВОЗ не рекомендовала их использование вне РКИ из-за отсутствия доказательств возможной эффективности[180], китайская же команда медиков апеллировала, утверждая, что малые дозы помогают снизить смертность[181]. Согласно предварительным результатам исследования RECOVERY, проведённого в Великобритании, дексаметазон помогает на треть снизить смертность пациентов, находящихся на искусственной вентиляции лёгких, и на пятую часть — среди пациентов, которым требуется кислородная терапия[182]. Метаанализ и систематический обзор лечения COVID-19 различными препаратами показывает, что глюкокортикостероиды, вероятно, всё же снижают смертность и риск необходимости механической вентиляции лёгких среди пациентов в сравнении с обычным уходом за больным[183]. Однако 1707 пациентов в исследовании не подошли для рандомизации, а данные о причинах отказа отсутствуют, поэтому есть некоторая неопределённость по части пациентов с сопутствующими заболеваниями[184].

Хотя на практике применяются нелицензированные препараты и экспериментальные терапии, например, с применением противовирусных средств, подобное лечение должно проходить в рамках этически обоснованных клинических исследований[41]. Исследования серий случаев могут быть предвзятыми, что может создать ложное ощущение безопасности и эффективности экспериментальных терапий[105]. Критически важным является применение средств, обоснованных как научными исследованиями, так и этически[185][186]. ВОЗ подготовила протокол для проведения рандомизированных контролируемых исследований[174]. Проводимые исследования должны быть высококачественными, низкое качество исследований приводит к пустой трате ресурсов и по определению не является этичным[187]. Применение же средств с недоказанной эффективностью может нанести вред пациентам, находящимся в критическом состоянии[186]. Например, хлорохин, гидроксихлорохин, азитромицин, а также лопинавир и ритонавир ассоциируются с потенциальным повышением риска смерти из-за проблем с сердцем[188][41].

Назначения терапий должны основываться не на гипотезах, а на клинических исследованиях, подтверждающих эффективность. Гипотезы же могут являться основанием для проведения спланированного клинического испытания[43]. ВОЗ считает этически допустимым индивидуальное применение экспериментальных терапий вне клинических исследований в связи с экстренной ситуацией, если пациент был проинформирован и дал своё согласие. Подобные терапии должны проходить под наблюдением, а результаты должны быть задокументированы и предоставлены научному и медицинскому сообществу[189].

В метаанализе The LIVING Project проведён обзор исследований терапий по различным критериям, в числе которых снижение смертности от всех причин на 20 %, снижение риска серьёзных осложнений на 20 % и снижение риска механической вентиляции лёгких на 20 %. Согласно метаанализу есть доказательства неэффективности гидроксихлорохина и комбинации лопинавира и ритонавира в снижении смертности от всех причин и снижения риска серьёзных осложнений. Комбинация лопинавира и ритонавира также неэффективна по части снижения риска необходимости механической вентиляции лёгких. Нет доказательств эффективности или неэффективности по сравнению со стандартным уходом для следующих средств: интерферон β-1a, и колхицин.[172].

Не имеет преимуществ перед стандартным лечением (поддерживающей терапией) ни в монотерапии, ни в сочетании с умифеновиром или интерферонами, при этом значительно повышает риск побочных эффектов[190][191].

По опыту лечения малярии и системной красной волчанки хлорохина и гидроксихлорохина, оба препарата относительно хорошо переносятся пациентами, однако обладают серьёзными побочными эффектами в менее 10 % случаев, среди которых пролонгация QT, гипогликемия, психоневрологические побочные эффекты и ретинопатия[60]. Ранние результаты лечения этими препаратами показали обнадёживающие результаты, в свете чего их использование получило одобрение Дональда Трампа[192], впоследствии же метаанализ и систематический обзор исследований применения гидроксихлорохина показал, что он не снижает смертность среди госпитализированных пациентов. Однако в комбинации с азитромицином он, наоборот, увеличивает смертность[193]. Применение аминохинолинов в лечении COVID-19 бесперспективно, если только не появятся новые высококачественные исследования с иными результатами[192]. Когортное исследование пациентов с ревматическими нарушениями, принимавших гидроксихлорохин, не обнаружило какого-либо профилактического эффекта[194]. Аналогичные результаты показало рандомизированное исследование профилактики после возможного заражения, при этом в группе гидроксихлорохина чаще наблюдались побочные эффекты[195].

По результатам семи исследований с участием 8822 пациентов было выявлено, что азитромицин не влияет на смертность, риск и продолжительность ИВЛ и продолжительность госпитализации. Поэтому лечение азитромицином COVID-19 не оправдано из-за недостаточной эффективности и высокого риска формирования антибиотикорезистентности[196].

Иммунная система производит антитела, которые помогают в борьбе с вирусом. Реконвалесцентная плазма содержит антитела и может использоваться в целях пассивной иммунизации других людей путём переливания, имеется успешный опыт использования подобной практики в лечении некоторых вирусных заболеваний[197]. Кокрейновский мета-анализ по реконвалесцентной плазме утверждает на основании восьми РКИ, оценивающих эффективность и безопасность плазмы выздоравливающих, что с высокой степенью достоверности реконвалесцентная плазма не влияет или практически не влияет ни на смертность в течение 28 дней, ни на клиническое улучшение больных COVID-19 средней или тяжёлой степени тяжести[198].

Центры по контролю и профилактике заболеваний США рекомендуют не использовать реконвалесцентную плазму с низкими титрами антител, плазму с высокими титрами рекомендуется не использовать у госпитализированных больных без нарушений в работе иммунной системы (за исключением применения в рамках клинических испытаний среди пациентов, которым не требуется механическая вентиляция лёгких). Для каких-либо рекомендаций за или против применения среди негоспитализированных пациентов или среди больных с нарушениями работы иммунной системы пока недостаточно данных[199].

Разработка противовирусных средств предполагает прерывание репликации вируса на каком-либо из этапов его жизненного цикла, при этом не уничтожая сами клетки человеческого тела. Вирусы быстро размножаются, часто мутируют и легко адаптируются, развивая в конечном итоге нечувствительность к лекарствам и вакцинам. По этой причине разработка противовирусных средств очень затруднена[225]. Ведутся клинические испытания различных противовирусных средств[226].

Согласно систематическому обзору от января 2022 года некоторые антивирусные средства могут улучшать клинические исходы у пациентов, однако ни одно не показало эффективности по части снижения смертности[227].

Тоцилизумаб и сарилумаб являются иммуносупрессорами, ингибируют интерлейкин-6, применяются при ревматологических нарушениях и в лечении цитокинового шторма. В случае COVID-19 испытываются на возможность снижения вызываемого вирусом цитокинового шторма и уменьшения риска осложнений. Однако решение о применении иммуносупрессоров является сложным и предполагает принятие взвешенного решения с учётом преимуществ противовоспалительного действия и негативного эффекта от вмешательства в работу иммунной системы. Против цитокинового шторма испытываются и другие препараты[41]. Предварительные выводы в небольшом ретроспективном обзоре лечения 21 пациента тоцилизумабом предполагали быстрое улучшение состояния тяжело и критически больных пациентов[228]. Рандомизированное слепое испытание тоцилизумаба среди больных с гипервоспалительными состояниями показало отсутствие эффективности как в снижении смертности, так и в предотвращении интубации, однако некоторые отличия по сравнению с группой плацебо были[229]. Другие два рандомизированных исследования показали возможное снижение рисков необходимости вентиляции лёгких и смерти по ходу течения заболевания, но на конечной выживаемости тоцилизумаб не сказался[230][231]. Данные исследования RECOVERY показали, что введение тоцилизумаба в дополнение к терапии дексаметазоном госпитализированным пациентам на кислороде дополнительно снижает риск смерти на 14 %, а продолжительность пребывания пациентов в больнице — на 5 полных дней[232].

В начале пандемии проводились исследования с систематическим использование интерферонов, более поздние же исследования не смогли продемонстрировать эффективности интерферонов, а некоторые исследования предположили возможный вред при применении в тяжёлых случаях заболевания. Проводимые на раннем этапе пандемии исследования по применению интерферона альфа небольшие и не позволяют делать какие-либо выводы о возможности его применения. Интерфероны альфа и бета не рекомендуются к применению, за исключением контролируемых испытаний[233].

Моноклональные антитела представляют собой потенциальный способ пассивной иммунизации, они могут связываться с шиповидными белками вируса, нейтрализуя его и препятствуя его вхождению в клетки организма[234][235]. В то время как вакцины являются лучшим средством профилактики, моноклональные антитела могут оказаться полезными для определённых уязвимых групп населения, например, в случаях, когда пациенты входят в группы риска и не были вакцинированы, или если они заболели в период после вакцинации, когда иммунитет ещё не успел сформироваться. Недостатком моноклональных антител является то, что они могут дать лишь временную защиту и затратны в производстве[235].

Среди групп риска в лёгких и среднетяжёлых случаях, когда высок риск госпитализации, ВОЗ рекомендует применение моноклональных антител. В 2021 году рекомендовался казиривимаб/имдевимаб, в 2022 году к рекомендациям добавился альтернативный препарат — сотровимаб[26].

COVID-19 может вызывать различные нарушения, связанные с тромбоэмболией. Антикоагулянты используются в лечении и предотвращении подобных нарушений[236]. При коагулопатиях, связанных с COVID-19, часто применяют терапию антикоагулянами, чаще всего используется гепарин, при этом нередко сообщается о гепарином-индуцированной тромбоцитопении[237]. Поскольку интенсивная терапия антикоагулянтами может приводить к кровотечениям, риск тромботических нарушений сам по себе не является оправданием для использования данного вида терапии. Существующие руководства опираются в основном на экспертные мнения и могут значительно отличаться друг от друга, в том числе по профилактике или лечению, однако в одном эксперты сходятся — в необходимости качественных рандомизированных испытаний для определения подходящей дозировки в случаях COVID-19[238]. Ретроспективный анализ 2773 пациентов с COVID-19 показал значительное снижение внутрибольничной смертности среди больных, которым требовалась механическая вентиляция лёгких, если им назначалась терапия антикоагулянтами[65]. Рандомизированное исследование REMAP-CAP было досрочно прекращено и показало обратные результаты для пациентов с тяжёлым состоянием, которым требовалась интенсивная терапия: лечение антикоагулянтами не влияло на исходы, но приводило к кровотечениям[239].

Некоторые руководства предлагают использовать антикоагулянты для профилактики тромбообразования среди пациентов с COVID-19, однако по состоянию на начало октября было недостаточно доказательств для определения соотношения возможных рисков и пользы среди госпитализированных пациентов[236].