Синдром высвобождения цитокинов
Синдром высвобождения цитокинов (англ. cytokine release syndrome) — потенциально угрожающий жизни[1] системный воспалительный ответ организма на определённые лекарственные препараты или инфекции[2]. В качестве последствий применения лекарств также называется инфузионной реакцией[3][4], может быть следствием иммунотерапий с моноклональными антителами, биспецифичными антителами и модифицированными T-клетками, приводя к большому выбросу цитокинов целевыми клетками, например, интерлейкина-6 (IL-6), интерферона гамма или других интерферонов[3], основным же медиатором является IL-6[5].
| Синдром высвобождения цитокинов | |
|---|---|
| DiseasesDB | 34296 |
| MeSH | D000080424 |
У большинства пациентов синдром высвобождения цитокинов проходит в лёгкой или средней форме и может быть легко вылечен, однако у некоторых могут развиться угрожающие жизни симптомы. Большой выброс цитокинов в кровь может сопровождаться тошнотой, ознобом, лихорадкой, сыпью, головной болью, гипотонией, одышкой и другими симптомами. Исследования показывают, что синдром лечится иммуносупрессией, однако это может ограничить эффективность иммунотерапии, из-за которой возникло осложнение[3].
В качестве механизма развития тяжёлых вирусных инфекций наподобие гриппа предполагается массированная стимуляция T-клеток, приводящая к цитокиновому шторму[2], но цитокиновый шторм также наблюдается и в ответ на определённые иммунотерапии[6]. Сам термин «цитокиновый шторм» часто используется взаимозаменяемо с синдромом высвобождения цитокинов, однако данные нарушения имеют разные характеристики, несмотря на схожий клинический фенотип[6]. В качестве последствий применения лекарственных препаратов синдром высвобождения цитокинов характеризуется отложенным проявлением симптомов после терапии[5]. При быстром нарастании симптомов, синдром высвобождения цитокинов является цитокиновым штормом[7].
Классификация
Существуют разные системы классификации синдрома высвобождения цитокинов, вызванного иммунотерапиями, по степеням тяжести[8]. Изначально использовалась классификация CTCAE, разработанная Национальным институтом онкологии США и являющаяся наиболее часто используемой[9][8]. Новая шкала была разработана в Пенсильванском университете (Penn), она зависит от легко определяемых клинических проявлений, не зависит от типа поддерживающего лечения и применима как к случаям с задержкой в проявлении симптомов, так и к случаям с их быстрым нарастанием при лечении T-клетками[10].
| Степень | Классификация Penn | CTCAE v4.0 |
|---|---|---|
| 1 | Лёгкая реакция на терапию. Симптоматическое лечение включает жаропонижающие и противорвотные средства. | Лёгкая реакция на терапию. Инъекции продолжаются, лечение симптомов не уточняется. |
| 2 | Средняя реакция. Признаки нарушения работы внутренних органов, для лечения симптомов, включая лихорадку с нейтропенией, требуется госпитализация и внутривенные терапии. | Показано прерывание вызвавшей нарушение терапии. Симптоматическое лечение включает в себя антигистаминные препараты, нестероидные противовоспалительные, внутривенные жидкости и обезболивание. Реакция организма на лечение быстрая. |
| 3 | Более тяжёлая реакция. Для лечения симптомов, связанных с нарушением работы внутренних органов, требуется госпитализация. Гипотония лечится внутривенной жидкостной терапией или малыми дозами вазопрессоров. При коагулопатии требуется переливание плазмы крови, криопреципитат или концентрата фибриногена. При гипоксии требуется кислородная терапия. | Продолжительная реакция на терапию, при которой не происходит быстрого улучшения состояния в ответ на лечение и прерывание вызвавшей нарушение терапии. Госпитализация показана в связи с осложнениями, например, почечной недостаточностью и инфильтратами в лёгких. |
| 4 | Угрожающие жизни осложнения. Гипотония требует высоких доз вазопрессоров. Гипоксия — механической вентиляции лёгких. | Угрожающие жизни последствия. Требуются вазопрессоры и механическая вентиляция лёгких. |
Системы классификации хотя и имеют 4 градации, но их отличия означают, что одного и того же пациента можно лечить разными методами, в зависимости от системы классификации. Соответственно, могут быть отличными исходы лечения, в зависимости от рекомендаций используемой классификации[12].
Симптомы
Симптомы могут быть различными и варьируются от лёгких гриппоподобных симптомов до тяжёлых проявлений с угрозой для жизни из-за сильного воспалительного ответа[13]. В лёгких случаях симптомы могут включать[13]:
- лихорадку,
- утомляемость,
- головную боль,
- сыпь,
- боль в суставах,
- боль в мышцах.
Более тяжёлые случаи характеризуются высокой температурой и гипотонией[13]. При III и IV степенях могут быть сердечно-сосудистые, лёгочные и почечные поражения[14].
Клиническая картина
Синдром высвобождения цитокинов может проявляться большим разнообразием симптомов. Распространёнными являются респираторные симптомы, что в лёгких случаях может проявляться в виде гриппоподобного заболевания с кашлем и тахипноэ. Однако возможно прогрессирование до острого респираторного дистресс-синдрома с одышкой, гипоксией и двусторонним затемнением на рентгенографических снимках[13].
В тяжёлых случаях может проявляться гипотонией с высокой температурой и некотролируемым системным воспалением. Возможны шок, требующий применения вазопрессоров, увеличение проницаемости сосудов, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание и полиорганная недостаточность. Также в тяжёлых случаях возможны ассоциированные с синдромом высвобождения цитокинов гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз или синдром активации макрофагов, при которых может наблюдаться высокая температура, сильное повышение уровня ферритинов и гипертриглицеридемия[13].
Патогенез
Клинические проявления синдрома высвобождения цитокинов появляются, когда большое количество лимфоцитов или миелоидных клеток начинает высвобождать провоспалительные цитокины[15]. Синдром ассоциируется с применением:
- моноклональных антител к CD3, CD52 или CD20, а также супераганиста CD28 — TGN1412[15];
- биспецифичных антител, в частности, для лечения лейкомы[15];
- адаптивных иммунотерапий против рака, в особенности модифицированных T-клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR)[15].
Основным медиатором токсичности является IL-6, который обладает как противовоспалительными, так и провоспалительными свойствами. Противовоспалительные свойства проявляются при обычном механизме сигнализирования, а провоспалительные — при транссигнализировании из-за повышенного уровня IL-6, запуская сигнальный каскад. IL-6 может присоединяться к рецепторам gp130 или IL-6R, рецептор IL-6R ответчает за обычное сигнализирование и присутствует у макрофагов, нейтрофилов, гепатоцитов и некоторых T-клеток, рецептор sIL-6R может задействовать механизм транссигнализирования, при котором задействуется гораздо более широкий массив клеток[15].
Цитокиновый шторм может возникнуть в результате воспалительной цепной реакции, которая подавляет противодействующие гомеостазные механизмы, что может быть связано с особенностями организма, заболеванием и применяемой терапией[16]. В качестве патофизиологического механизма тяжёлых вирусных инфекций также предполагается цитокиновый шторм в результате массовой стимуляции T-клеток[2].
История
Термин «синдром высвобождения цитокинов» впервые был использован в начале 1990-х для описания побочной реакции иммунной системы на иммуносуппрессию муромонабом-CD3, применяемую при пересадке органов. Впоследствии термин стал применяться для описания иммунной реакции и на другие иммунотерапии[17].
См. также
Примечания
- Lee et al., 2014, Abstract.
- Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Background.
- Shreshtha et al., 2019, Abstract.
- Ali McBride, Christopher Campen. Infusion-related Reactions : [англ.] // Infusion-related Reactions. — 2010. — Vol. 3, no. 3 (June). — ISSN 1944-9593.
- Porter et al., 2018, Table 1 Comparison of cytokine storm and CRS.
- Porter et al., 2018, CRS: a clinical overview.
- Porter et al., 2018, A new CRS grading scale developed based on treating patients with tisagenlecleucel: «applies to both immediate-onset CRS (cytokine storm) observed with some anti-T cell antibodies and delayed-onset CRS observed with other T cell-directed therapies».
- Porter et al., 2018, Current CRS grading systems.
- Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Clinical management of CRS.
- Porter et al., 2018, Conclusion.
- Porter et al., 2018, Table 2 CRS grading scales: Penn grading scale, CTCAE v4.0, and 2014 Lee et al. scale.
- Porter et al., 2018, A new CRS grading scale developed based on treating patients with tisagenlecleucel.
- Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Clinical presentation.
- Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Clinical presentation : Fig. 1.
- Lee et al., 2014, Pathophysiology.
- Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Pathophysiology of CRS.
- Shreshtha et al., 2019, Background.
Литература
- Alexander Shimabukuro-Vornhagen. Cytokine release syndrome : [англ.] / Alexander Shimabukuro-Vornhagen, Philipp Gödel, Marion Subklewe … [et al.] // Journal for Immunotherapy of Cancer. — 2018. — Vol. 6, no. 1 (June). — P. 56. — ISSN 2051-1426. — doi:10.1186/s40425-018-0343-9. — PMID 29907163.
- Shailza Shreshtha. Cytokine Release Syndrome: An Overview on its Features and Management : [англ.] / Shailza Shreshtha, Pradeep Kumar, Preeti Sharma … [et al.] // Journal of Pure and Applied Microbiology. — 2019. — Vol. 13, no. 1 (March). — P. 133—140. — ISSN 0973-7510. — doi:10.22207/JPAM.13.1.14.
- David Porter. Grading of cytokine release syndrome associated with the CAR T cell therapy tisagenlecleucel : [англ.] / David Porter, Noelle Frey, Patricia A. Wood … [et al.] // Journal of Hematology & Oncology. — 2018. — Vol. 11, no. 1 (March). — P. 35. — ISSN 1756-8722. — doi:10.1186/s13045-018-0571-y. — PMID 29499750. — PMC 5833070.
- Daniel W. Lee. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome : [англ.] / Daniel W. Lee, Rebecca Gardner, David L. Porter … [et al.] // Blood. — 2014. — Vol. 124, no. 2 (July). — P. 188–195. — ISSN 1528-0020. — doi:10.1182/blood-2014-05-552729. — PMID 24876563. — PMC 4093680.