Иммунная система

Принцип распознавания паттернов PAMP в иммунной системе на примере липополисахарида

Клетки врождённой иммунной системы распознают молекулы и молекулярные комплексы, продуцируемые микробными клетками, с помощью рецепторов опознавания паттернов (англ. pattern recognition receptors, PRPs)[32]. Гены, кодирующие PRPs, сохраняются в неизменном виде и не претерпевают перестроек в течение жизни организма. PRPs экспрессируются преимущественно клетками врождённого иммунитета, в частности, дендритными клетками, макрофагами, нейтрофилами, а также эпителиальными клетками. PRPs распознают молекулярные паттерны двух классов: молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (англ. pathogen-associated molecular patterns, PAMPs), и молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждениями (англ. damage-associated molecular patterns, DAMPs). PAMPs узнают клетки патогенов, а DAMPs узнают клетки самого организма, подвергшиеся стрессу или повреждениям[33].

Распознавание внеклеточных или заключённых в эндосомы PAMPs осуществляют трансмембранные белки, известные как Toll-подобные рецепторы (англ. Toll-like receptors, TLRs)[34]. TLRs имеют характерный структурный мотив, известный как обогащённые лейцином повторы (англ. Leucine rich repeats (LRR)), которые играют важную роль как в поддержании структуры TLRs, так и их функционировании[35]. Первые TLRs были описаны у плодовой мушки Drosophila. TLRs запускают синтез и секрецию цитокинов, которые активируют защитные программы врождённого или адаптивного иммунитета. У человека описано 10 функциональных TLR[36].

Клетки врождённой иммунной системы имеют рецепторы, которые распознают опасные молекулярные паттерны, свидетельствующие об инфекции или повреждении клетки, в цитозоле. Среди этих рецепторов выделяют три ключевых класса: NOD-подобные рецепторы, RIG-подобные рецепторы и цитозольные сенсоры ДНК[37]. В ответ на цитозольные PAMPs и DAMPs собираются инфламмасомы — мультибелковые комплексы, эффекторным компонентом которых является каспаза 1. Инфламмасомы обеспечивают продукцию активных форм воспалительных цитокинов IL-1β и IL-18[38].

Основные типы клеток врождённого иммунитета

Важнейшую роль в функционировании врождённого иммунитета играют лейкоциты[16]. Среди лейкоцитов врождённого иммунитета выделяют фагоциты (макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки), врождённые лимфоидные клетки, тучные клетки, базофилы, эозинофилы и натуральные киллеры. Эти клетки распознают клетки патогенов и убивают их[39]. Клетки врождённого иммунитета играют важную роль в развитии лимфоидных органов и активации адаптивного иммунитета[40].

Многие клетки врождённого иммунитета обладают способностью к фагоцитозу, то есть поглощению, патогенных агентов. Фагоциты «патрулируют» организм в поисках патогенных клеток или же направленно мигрируют к очагу инфекции по направлению, указываемому градиентом концентрации цитокинов[16]. Когда фагоцит поглощает патогенную клетку, она помещается внутрь особой везикулы — фагосомы, которая далее сливается с лизосомой с образованием фаголизосомы. Внутри фаголизосомы патогенная клетка погибает под действием расщепляющих ферментов или свободных радикалов, образующихся в результате окислительного взрыва[41][42]. Фагоцитоз, возможно, является древнейшим защитным механизмом, поскольку фагоциты имеются и у хордовых, и у беспозвоночных животных[43].

Крупнейшие группы фагоцитов — нейтрофилы и макрофаги[44]. Нейтрофилы в норме циркулируют по кровотоку и являются самой многочисленной группой фагоцитов, составляя от 50 % до 60 % всех лейкоцитов в крови[45]. В ходе острой фазы воспаления нейтрофилы мигрируют к очагу воспаления посредством хемотаксиса и, как правило, первыми из иммунных клеток прибывают в очаг инфекции. Макрофаги, в отличие от нейтрофилов, находятся в тканях и не циркулируют по кровеносным сосудам. Макрофаги секретируют разнообразные вещества, такие как ферменты, белки системы комплемента и цитокины, поглощают остатки погибших клеток организма, а также выступают в роли антигенпрезентирующих клеток, активирующих адаптивный иммунный ответ[46].

В тканях, контактирующих с внешней средой, находятся фагоциты, относящиеся к числу дендритных клеток. Дендритные клетки обнаруживаются в коже, эпителии ноздрей, лёгких, желудка и кишечника. Своё название дендритные клетки получили из-за характерных отростков, напоминающих дендриты нейронов, однако никакого отношения к нервной системе они не имеют. Дендритные клетки служат связующим звеном между тканями тела и иммунной системы благодаря способности к презентации антигенов T-лимфоцитам (T-клеткам)[47].

Лейкоциты, в цитоплазме которых содержатся гранулы, получили общее название гранулоциты. К гранулоцитам относятся нейтрофилы, базофилы и эозинофилы. В соединительных тканях и слизистых оболочках находятся тучные клетки, содержащие гранулы в цитоплазме и регулирующие воспалительный ответ[48]. Тучные клетки играют важную роль в развитии аллергических реакций и анафилаксии[45]. Эозинофилы и базофилы секретируют вещества, направленные на борьбу с многоклеточными паразитами, а также задействованы в аллергических реакциях[49].

Врождённые лимфоидные клетки являются производными общей клетки-предшественницы иммунных клеток. Они не имеют молекулярных маркеров миелоидных или дендритных клеток, а также не несут T- и B-клеточных рецепторов[50]. К числу врождённых лимфоидных клеток относятся натуральные киллеры (NK-клетки), которые не уничтожают инфекционные агенты непосредственно, а убивают клетки организма, инфицированные вирусом или внутриклеточной бактерией, и злокачественные клетки[51]. Как правило, инфицированные клетки не имеют на поверхности молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC) I класса (MHC-I)[39], и NK-клетки уничтожают их без какой-либо предварительной активации. Нормальные клетки организма экспрессируют MHC-I и не становятся жертвами NK-клеток[52].

Воспаление является одной из первых реакций иммунной системы на развивающуюся инфекцию[53]. К числу симптомов воспаления относят покраснение, отёк, повышение температуры и болезненность воспалённого участка, которые обусловлены повышенным кровотоком в очаге воспаления. Повреждённые и инфицированные клетки выделяют эйкозаноиды и цитокины, которые привлекают к очагу воспаления иммунные клетки. Одна из групп эйкозаиноидов, простагландины, вызывают лихорадку и связанное с воспалением расширение кровеносных сосудов, а представители другой группы эйкозаиноидов, лейкотриены, привлекают в очаг воспаления некоторые лейкоциты[54][55]. К числу наиболее распространённых цитокинов относят интерлейкины, с помощью них лейкоциты «общаются» друг с другом, хемокины, стимулирующие хемотаксис, и интерфероны, обладающие противовирусными свойствами, так как подавляют синтез белков в инфицированной клетке[56]. При воспалении также происходит высвобождение цитотоксических факторов и факторов роста. Все эти вещества привлекают иммунные клетки в очаг инфекции и способствуют заживлению повреждённой ткани после уничтожения патогенных клеток[57].

Схема каскада системы комплемента

Система комплемента представляет собой биохимический каскад, направленный на нарушение целостности чужеродных клеток. В состав системы комплемента входит более 20 белков, которые дополняют («комплементируют») действие антител по уничтожению патогенов[58][59]. Система комплемента — важнейший гуморальный компонент врождённого иммунитета. Система комплемента есть не только у позвоночных, но и у беспозвоночных животных и даже растений[39].

У человека компоненты системы комплемента связываются либо с антителами, уже прикрепившимися к микробным клеткам, либо с углеводными фрагментами на поверхности микробных клеток. Связывание белков комплемента с мишенью запускает сигнальный каскад, на каждом этапе которого сигнал усиливается благодаря активации протеаз, входящих в состав системы комплемента, посредством протеолиза[60]. Активированные протеазы далее за счёт протеолиза активируют новые протеазы, и так далее, то есть система комплемента активируется по механизму положительной обратной связи[61]. В конечном счёте активация системы комплемента приводит к продукции пептидов, которые привлекают к патогену другие иммунные клетки, увеличивают проницаемость стенок кровеносных сосудов и опсонизируют (покрывают) патогенную клетку, помечая её для дальнейшего разрушения. Белки системы комплемента также могут непосредственно убивать микробные клетки, встраиваясь в их мембраны и нарушая их целостность[58].

Схема распознавания антигенов в комплексе с MHC T-клеточными рецепторами (вместе с корецепторами)

Клетки адаптивного иммунитета представлены специфической группой лейкоцитов — лимфоцитами, которые подразделяют на T-лимфоциты (T-клетки) и B-лимфоциты (B-клетки). Лимфоциты образуются от гемоцитобластов в костном мозге, и далее T-клетки созревают в тимусе, а B-клетки созревают в костном мозге. T-клетки обеспечивают клеточный адаптивный иммунный ответ, а B-клетки — гуморальный адаптивный иммунный ответ. T- и B-клетки несут на своей поверхности рецепторы (T- и B-клеточные рецепторы соответственно), распознающие антигены. Как правило, T-клетки не способны распознавать антигены в исходной форме; они распознают только процессированные фрагменты антигенов, связанные с молекулами MHC на поверхности антигенпрезентирующих клеток. T-киллеры распознают фрагменты антигенов, связанные с MHC-I, а T-хелперы и регуляторные T-клетки распознают фрагменты антигенов в комплексе с MHC-II. Особая группа T-клеток, γδ-T-клетки, могут распознавать интактные антигены, не связанные с MHC[63]. B-клеточный рецептор представляет собой молекулу антитела, заякоренную на поверхности B-клетки, и распознаёт антиген без дополнительного процессинга. B-клеточные рецепторы разных линий B-клеток соответствуют разным антигенам и отображают весь репертуар антител, которые могут быть образованы[64].

Схема T-клеточного ответа

Среди T-клеток выделяют три основные популяции: T-киллеры, T-хелперы и регуляторные T-клетки. T-киллеры уничтожают инфицированные и повреждённые клетки[65]. Как в случае с B-клетками, T-клетки одной линии распознают один и тот же антиген. T-киллеры активируются, когда их T-клеточные рецепторы (англ. T cell receptors, TCRs) распознают фрагмент антигена в комплексе с MHC-I на поверхности антигенпрезентирующей клетки. Для распознавания такого комплекса T-киллерами, помимо TCRs, необходим корецептор CD8. После активации T-киллер мигрирует по кровотоку в поисках такого же антигена, как тот, который был её представлен. Когда T-киллер встречает клетку с нужным антигеном, он высвобождает белки с цитотоксическими свойствами, такие как перфорины, которые встраиваются в мембрану клетки-мишени с образованием пор и нарушают её целостность. Проникновение в клетку-мишень другого белка, протеазы гранулизина, запускает апоптоз клетки-мишени[66]. T-киллеры играют особо важную роль в предотвращении репликации вирусов за счёт уничтожения инфицированных клеток. Активация T-киллеров жёстко регулируется и происходит только в случае почти идеального соответствия T-клеточного рецептора и антигена, кроме того, для активации T-киллеров необходимы дополнительные сигналы, которые посылаются T-клетками другого типа — T-хелперами[66].

T-хелперы регулируют адаптивный и приобретённый иммунные ответы. T-хелперы лишены цитотоксической активности, они не уничтожают ни клетки патогена, ни заражённые клетки[67][68]. На поверхности T-хелперов имеются TCRs, которые распознают фрагменты антигенов в комплексе с MHC-II. Как и в случае T-киллеров, в дополнение к TCR для распознавания комплекса MHC:антиген T-хелперы используют корецептор, но не CD8, а CD4, который запускает сигнальные каскады, активирующие T-хелпер. T-хелперы связываются с комплексом MHC:антиген слабее, чем T-киллеры, и для активации T-хелпера необходимо, чтобы 200—300 TCRs на его поверхности были связаны с комплексом MHC:антиген, в то время как активация T-киллера происходит уже тогда, когда с комплексом MHC:антиген связан всего один рецептор. Кроме того, для активации T-хелперов требуется более длительное взаимодействие с антигенпрезентирующей клеткой[69]. Активированный T-хелпер высвобождает цитокины, воздействующие на клетки многих типов. Цитокиновые сигналы T-хелперов усиливают бактерицидные свойства макрофагов и активность T-киллеров[16].

Регуляторные T-клетки, ранее известные как супрессорные T-клетки, подавляют функционирование и пролиферацию эффекторных T-клеток, предотвращая развитие аутоиммунных заболеваний[70], и по происхождению родственны T-хелперам. Как и T-хелперы, регуляторные T-клетки экспрессируют корецептор CD4[71]. γδ-T клетки экспрессируют альтернативную форму TCR, отличающуюся от таковой у CD4+ и CD8+ T-клеток, и совмещают свойства T-хелперов, T-киллеров и NK-клеток[72].

Схема взаимодействия антигена и антитела

B-клетки распознают антигены посредством B-клеточных рецепторов, которые представляют собой антитела, заякоренные на поверхности B-клеток[73]. Когда B-клеточный рецептор связывается с антигеном, он интернализуется, и внутри B-клетки антиген расщепляется на пептиды посредством протеолиза. Полученные фрагменты антигенов B-клетка экспонирует на своей поверхности в комплексе с MHC-II. Комплекс антиген: MHC-II активирует T-хелпер, который выделяет лимфокины, активирующие B-клетку[74]. Активированная B-клетка начинает делиться, и её клетки-потомки, называемые плазматическими клетками, секретируют миллионы молекул антител, которые идентичны B-клеточному рецептору, первоначально связавшему антиген. Антитела циркулируют в крови и лимфе, связываются с клетками патогена, экспрессирующими соответствующий им антиген, и маркируют их для разрушения белками комплемента или фагоцитами. Антитела могут сами по себе обладать защитными свойствами, связываясь с бактериальными токсинами и нейтрализуя их или конкурируя с вирусами и бактериями за рецепторы, мешая им инфицировать клетку[75].

Гормоны действуют как иммуномодуляторы, регулирующие чувствительность иммунной системы. Например, женские половые гормоны являются иммуностимуляторами и для врождённого, и для адаптивного иммунитета[81][82][83][84][85]. Некоторые аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка, поражают преимущественно женщин, а их наступление совпадает с половым созреванием. В то же время мужские гормоны, в частности, тестостерон, обладают иммуносупрессорными свойствами[86]. На иммунную систему влияют и другие гормоны, такие как глюкокортикоиды, пролактин, соматотропин и производные витамина D[87][88].

Гормоны из группы глюкокортикоидов являются важнейшими регуляторами иммунной системы, так как повышают экспрессию противовоспалительных белков (таких как липокортин I, p11, SLPI и MAPK-фосфатазы[89]) и понижают выработку провоспалительных белков. Благодаря выраженному противовоспалительному действию глюкокортикоиды используются в терапии аутоиммунных заболеваний, аллергии, сепсиса[90]. Глюкокортикоиды также задействованы в регуляции развития T-клеток[91].

Когда T-клетка встречается с патогеном, она выставляет наружу рецептор витамина D. Благодаря ему T-клетка взаимодействует с активной формой витамина D — стероидным гормоном кальцитриолом. Но этим связь T-клеток с витамином D не ограничивается. T-клетки экспрессируют ген CYP27B1, кодируемый которым фермент превращает производное витамина D кальцидиол в кальцитриол. T-клетки могут выполнять свои защитные функции только после связывания с кальцитриолом. Ген CYP27B1 экспрессируется и некоторыми другими клетками, которые также способны образовывать кальцитриол из кальцидиола: дендритными клетками, макрофагами, а также кератиноцитами[92][93].

Предполагается, что прогрессирующее снижение уровня гормонов с возрастом может быть связано с ослабленным иммунитетом у пожилых людей[94]. Кроме того, иммунная система также влияет на эндокринную, в частности, на тиреоидные гормоны[95]. Возрастное снижение иммунитета коррелирует с понижающимся уровнем витамина D у людей преклонного возраста[96].

Сон и отдых оказывают влияние на иммунную систему[97], в частности, недостаток сна угнетает её функционирование[98]. Сложная петля обратных связей, включающая некоторые цитокины, такие как интерлейкин 1 и TNFα, образующиеся во время инфекции, задействована в регуляции медленного сна[99]. Благодаря этому во время инфекции цикл сна может меняться, а именно, увеличиваться доля медленноволнового сна[100].

У людей, страдающих от недостатка сна, может наблюдаться сниженный по сравнению с обычными людьми иммунный ответ и пониженное образование антител в ответ на инфекцию. Кроме того, нарушения циклов чередования светлого и тёмного времени суток нарушают работу белка NFIL3, который вовлечён в регуляцию не только циркадных ритмов, но и дифференцировки T-клеток. Нарушение суточных ритмов вместе с нарушениями в работе иммунной системы могут вызывать болезни сердца, астму и хронические боли[101].

Помимо отрицательного эффекта нехватки сна на работу иммунной системы, сон и циркадные ритмы оказывают сильное регулирующее воздействие и на врождённый, и на приобретённый иммунитет. Во время медленноволнового сна происходит резкий провал в уровне кортизола, адреналина и норадреналина, из-за чего возрастает концентрация лептина, соматотропина и пролактина. Эти гормоны связаны с образованием провоспалительных цитокинов IL-1, IL-12, TNFα и INFγ, которые активируют иммунные клетки, способствуют их пролиферации и дифференцировке. Именно во время медленноволнового сна по ходу медленно развивающегося адаптивного иммунного ответа достигает пика численность недифференцированных или слабо дифференцированных наивных T-клеток и T-клеток памяти. Кроме того, гормоны, активно продуцирующиеся во время медленного сна (лептин, соматотропин и пролактин), поддерживают взаимодействие антигенпрезентирующих клеток и T-клеток, увеличивают пролиферацию T-хелперов и миграцию наивных T-клеток в лимфоузлы. Считается, что эти же гормоны способствуют формированию долговременной иммунологической памяти, активируя ответ T-хелперов[102].

Во время бодрствования, напротив, пика достигает численность T-киллеров и NK-клеток, а также концентрация противовоспалительных веществ, таких как кортизол и катехоламины. Существуют две гипотезы относительно того, почему во время сна активируются провоспалительные сигналы в иммунной системе. Во-первых, если бы активный воспалительный ответ происходил во время бодрствования, он бы вызывал серьёзные физические и когнитивные нарушения. Во-вторых, протеканию воспаления во сне может способствовать мелатонин. Во время воспаления образуется огромное количество свободных радикалов (окислительный стресс), и мелатонин может противостоять их образованию во время сна[102][103].

Переедание связано с такими заболеваниями, как диабет и ожирение, которые влияют на работу иммунной системы. Умеренное недоедание, а также нехватка некоторых микроэлементов и питательных веществ, могут отрицательно сказываться на работе иммунитета[104]. Имеются данные, что на иммунитет положительно влияют продукты, богатые жирными кислотами[105], а недостаточное снабжение питательными веществами плода во время беременности может нарушить работу иммунной системы на всю оставшуюся жизнь[106].

Иммунная система, в особенности её врождённая составляющая, играет важнейшую роль в восстановлении тканей после повреждения[107][108][109][110][111]. Ключевыми игроками этого процесса являются макрофаги и нейтрофилы, однако важное значение имеют также γδ-T клетки, врождённые лимфоидные клетки и регуляторные T-клетки. Важнейшими факторами заживления раны являются пластичность иммунных клеток и баланс между провоспалительными и противовоспалительными сигналами. Иммунная система вовлечена и в процесс регенерации, в частности, у амфибий. Согласно одной из гипотез, виды, имеющие высокую способность к регенерации, менее иммунокомпетенты, чем виды, имеющие низкий регенеративный потенциал[112][113].

Иммунодефицит возникает при недостаточной эффективности работы иммунной системы, когда один или более её компонентов не функционируют. Активность иммунной системы после 50 лет постепенно снижается, этот процесс называют иммуностарением (англ. immunosenescence)[115][116]. В развитых странах основными причинами снижения эффективности работы иммунной системы являются ожирение, алкоголизм и наркомания[116]. В развивающихся странах нарушения в работе иммунной системы чаще всего вызваны недоеданием. При нехватке белков в рационе нарушается работа клеточных механизмов иммунитета, системы комплемента, снижается образование цитокинов и иммуноглобулинов A (IgA)[116]. Некоторые иммунодефициты имеют наследственную природу[16], например, хроническая гранулёматозная болезнь, при которой фагоциты разрушают клетки патогенов с низкой эффективностью. Иммунодефицит может быть результатом ВИЧ-инфекции или некоторых онкологических заболеваний[117][118].

Аутоиммунные заболевания связаны с повышенной гиперактивностью иммунной системы, которая начинает атаковать белки самого организма. Таким образом, при аутоиммунных заболеваниях нарушается механизм распознавания своего и чужого. В норме T-клетки, способные распознавать собственные белки организма, уничтожаются с помощью специальных механизмов[119]. Механизм аутоиммунного разрушения клеток и тканей не отличается от того, который реализуется в норме при адаптивном иммунном ответе. К числу распространённых аутоиммунных заболеваний относят ревматоидный артрит, инсулинозависимый сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит[120].

Под гиперчувствительностью понимают чрезмерный иммунный ответ на какой-либо антиген. Реакции гиперчувствительности подразделяют на несколько типов в зависимости от их длительности и механизмов, лежащих в их основе. Гиперчувствительность I типа включает немедленные анафилактические реакции, часто связанные с аллергией. Реакции этого типа могут как вызывать небольшой дискомфорт, так и приводить к смерти. Основу гиперчувствительности I типа составляют иммуноглобулины E (IgE), которые вызывают дегрануляцию базофилов и тучных клеток. О гиперчувствительности II типа говорят, когда в организме присутствуют антитела, распознающие его собственные белки и помечающие экспрессирующие их клетки к разрушению. Гиперчувствительность II типа также называют зависимой от антител или цитотоксической гиперчувствительностью, её основу составляют иммуноглобулины G (IgG) и M (IgM). Иммунные комплексы, представляющие собой скопления антигенов, белков комплемента, IgG и IgM, запускают реакции гиперчувствительности III типа. Гиперчувствительность IV типа, также известная как отложенная гиперчувствительность, развивается в течение 2—3 дней. Реакции гиперчувствительности IV типа наблюдаются при многих аутоиммунных и инфекционных заболеваниях, а их основу составляют T-клетки, моноциты и макрофаги[121].

Препараты-иммуносупрессоры (иммунодепрессанты) используются при лечении аутоиммунных заболеваний, избыточных воспалений, а также для предотвращения отторжения трансплантата после пересадки органа[122][123]. Для контроля эффектов воспалительных процессов активно применяются противовоспалительные препараты. Одними из самых мощных противовоспалительных средств являются глюкокортикоиды, однако они обладают множеством серьёзных побочных эффектов, среди которых центральное ожирение, гипергликемия, остеопороз, поэтому их приём должен строго контролироваться[124]. Небольшие дозы противовоспалительных препаратов часто используются вместе с цитотоксическими препаратами и препаратами-иммуносупрессорами, такими как метотрексат и азатиоприн. Цитотоксические препараты подавляют иммунный ответ, убивая делящиеся клетки, среди которых и активированные T-клетки. Однако под удар попадают и делящиеся клетки других тканей, поэтому цитотоксические препараты имеют массу побочных эффектов[123]. Препараты-иммуносупрессоры, такие как циклоспорин, подавляют ответ T-клеток на внеклеточные стимулы, ингибируя их сигнальные пути[125].

Активный иммунитет может быть создан искусственно за счёт вакцинации. Основной принцип вакцинации, или иммунизации, заключается в введении в организм антигена некоторого патогена с целью развить против него специфический иммунитет без перенесения болезни[16]. Избирательный запуск иммунного ответа с помощью антигена, но не патогена целиком, полагается на естественную специфичность иммунной системы. Вакцинация представляет собой один из самых успешных примеров манипуляции иммунной системой, которая обеспечивает защиту от множества инфекционных заболеваний[122][126]. Большинство вакцин против вирусных инфекций содержат живой ослабленный вирус, а многие вакцины против бактериальных заболеваний основаны на неклеточных компонентах микроорганизмов, например, безвредных компонентах токсинов[16]. Так как многие антигены, использующиеся в неклеточных вакцинах, не обеспечивают адаптивный иммунный ответ достаточной силы, к большинству антибактериальных вакцин добавляют адъюванты, которые активируют антигенпрезентирующие клетки врождённого иммунитета и увеличивают иммуногенность вакцины[127].

Организм может развивать нейтрализующий иммунный ответ после введения препаратов, представляющих собой крупные пептиды и белки массой более 500 Да, особенно при повторяющемся введении в крупных дозах. Иногда иммуногенным оказывается не сам препарат, а вещество, вместе с которым он вводится, как иногда бывает с противораковым препаратом таксолом. Для оценки иммуногенности белков и пептидов разработаны вычислительные методы, которые особенно важны для разработки препаратов на основе антител и других веществ пептидной природы, а также для изучения эффектов мутаций белков вирусной оболочки на его вирулентность. Самые первые методы оценки иммуногенности были основаны на наблюдении, что в эпитопах доля гидрофильных аминокислотных остатков гораздо больше, чем гидрофобных[128]. Последние подходы основаны на использовании машинного обучения и баз данных известных эпитопов (как правило, хорошо изученных вирусных белков) в качестве обучающей выборки[129]. Область, занимающаяся изучением иммуногенности с помощью биоинформатических подходов, получила название иммуноинформатики[130] .