Лептин
Лепти́н (от др.-греч. λεπτός — тонкий) — пептидный гормон, регулирующий энергетический обмен. Относится к адипокинам (гормонам жировой ткани). Оказывает анорексигенное действие (подавляет аппетит). Снижение концентрации лептина ведёт к развитию ожирения. Лептин рассматривается в качестве одного из факторов патогенеза инсулиннезависимого сахарного диабета (сахарного диабета 2-го типа).
История открытия
Лептин выделен в 1994 году Y.Zhang с соавторами[1]. Инъекция лептина ob/ob лабораторным животным способствовала уменьшению массы тела, повышению двигательной активности и усилению термогенеза[2].
Строение и физиологическая роль
Представляет собой белок, состоящий из 167 остатков аминокислот[2], имеет общую молекулярную массу 16 КДа и относится к цитокинам (сигнальным белкам), образуемым жировой тканью. Основная физиологическая роль лептина проявляется снижением синтеза макроэргов и повышением затрат энергии. Его механизм действия заключается в передаче в гипоталамус информации о массе тела и жировом обмене. Взаимодействие лептина со специфическими рецепторами, расположенными в гипоталамической области, активирует выработку нервных импульсов, направленных в участки головного мозга, ответственные за регуляцию аппетита. Кроме того, действие лептина стимулирует симпатическую нервную систему, что в свою очередь ведёт к повышению артериального давления, частоты сердечных сокращений и процессов термогенеза, путём разобщения процессов окисления (клеточного дыхания) и фосфорилирования (синтез молекул АТФ) в митохондриях бурой жировой ткани. В результате этих процессов большое количество энергии, которое запасается в жировой ткани в виде липидов, может быть преобразовано в тепло[3]. Таким образом, функциями лептина является подавление аппетита, регуляция менструальной функции у женщин (при критическом снижении уровня лептина прекращаются овуляции и менструации). Лептин секретируется адипоцитами, клетками жировой ткани. Этот гормон участвует в регуляции энергетического обмена организма и массы тела. Лептин часто называют гормоном насыщения. Считается, что он действует на гипоталамус, блокируя синтез и высвобождение нейропептида Y, вызывающего чувство голода. Врожденная недостаточностъ лептина у грызунов и у человека приводит к развитию тяжёлой формы ожирения[4]. В физиологических условиях лептин угнетает синтез инсулина, а инсулин, воздействуя на жировую ткань, стимулирует продукцию лептина[5].
Кроме того, лептин необходим для нормального развития нервных окончаний в гипоталамусе — дефицит этого гормона на стадии раннего развития мозга лабораторных мышей приводил к замедлению роста нервных окончаний из дугообразного ядра, при этом поражались как орексигенные, так и анорексигенные (в меньшей степени) пути[6]. Таким образом, в ходе проведенных лабораторных исследований выявлено влияние лептина на синаптическую передачу между нейронами дугообразного ядра, жировой и другими тканями организма. В числе прочего, повышается высвобождение норадреналина, который в жировой ткани взаимодействуя с β3-адренергическими рецепторами, вызывает увеличение экспрессии гена UCP1, ответственного за синтез разъединяющего белка митохондрий термогенина[6].
Не так давно была выдвинута гипотеза об участии лептина в адаптации организма к голоданию. При этом учитываются основные функции лептина — снижение расхода энергии за счет уменьшения синтеза гормонов щитовидной железы и теплообразования, мобилизация энергетических ресурсов за счет повышенной продукции глюкокортикоидов и подавления репродуктивной функции. Введение лептина голодающим мышам способствует коррекции нейроэндокринных нарушений, связанных со снижением уровня эндогенного лептина, то есть приводит к снижению активности щитовидной и половых желез на фоне стимуляции надпочечников. Именно низкий уровень лептина лежит в основе метаболических и нейроэндокринных сдвигов, характерных для нервной анорексии и лечебного голодания.
Интерес исследователей к лептину вызван ростом сердечно-сосудистой патологии. Установлено, что связь между количеством лептина и заболеваниями сердечно-сосудистой системы существует вне зависимости от других факторов риска, таких как курение, наличия высокого уровня холестерина и высокого кровяного давления и обусловлена влиянием лептина на эластичность артерий. Кроме того, высокий уровень лептина создает высокую вероятность тромбоза: в результате особого взаимодействия между лептином и рецепторами к нему, расположенными на тромбоцитах, ответственных за свертываемость крови, стимулируется тромбообразование.
Концентрация лептина играет роль физиологического сигнала о достаточности энергетических ресурсов организма для выполнения репродуктивной функции и влияет на выработку стероидных гормонов в яичниках. В период полового созревания происходит повышение концентрации лептина в крови.
Взаимодействие с инсулином
Лептин повышает чувствительность клеток печени и мышечной ткани к действию инсулина. Согласно одной из гипотез, вышеописанный эффект лептина объясняется взаимодействием между тирозинкиназами, активированными грелином и инсулином. Общие вторичные посредники обоих путей позволяют лептину запускать химические реакции, стимулируемые инсулином посредством субстрат-2 инсулинового рецептора (англ. insulin receptor substrate-2, IRS-2) и фосфоинозитид-3-киназу (англ. phosphoinositide 3-kinase)[7].
Лептин рассматривается в качестве одного из факторов патогенеза инсулиннезависимого сахарного диабета (сахарного диабета 2-го типа): избыток лептина ведёт к подавлению секреции инсулина, ингибирует действие инсулина на клетки печени, способствует развитию инсулинорезистентности инсулинозависимых тканей.
Лептин и ожирение
Несмотря на то, что лептин действует в качестве гормона, способствующего снижению массы тела, у людей и животных, страдающих ожирением, его концентрация в крови резко повышена, а инъекции экзогенного лептина не дают никакого клинического эффекта. Вероятно, в этом случае наблюдается нарушение каких-либо других компонентов сигнального пути данного гормона, а организм безуспешно пытается компенсировать это, повышая уровень секреции собственного лептина[6].
Таким образом, лептин может быть с успехом применён только для лечения тех редких случаев ожирения, которые возникли в результате мутации гена OB[6].
См. также
Примечания
- Скибчик В. А., Скибчик Я. В. «Проблема лептинемии при сердечно-сосудистых заболеваниях». //«Український медичний часопис». 2007. № 11/12. — с.45-51.
- Nelson et al, 2008, p. 931.
- Nelson et al, 2008, p. 932.
- Montague CT et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature (1997 Jun 26) 387(6636):903-8.
- Kolaczynski J.W., Nyce M.R., Considine R.V., Boden G., Nolan J.J., Henry R., Mudaliar S.R., Olefsky J., Caro J.F. Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: Studies in vivo and in vitro (англ.) // Diabetes : journal. — 1996. — May (vol. 45, no. 5). — P. 699—701. — doi:10.2337/diabetes.45.5.699. — PMID 8621027.
- Nelson et al, 2008, p. 933.
- Nelson et al, 2008, p. 934.
Литература
- Nelson D.L., Cox M.M. Lehninger Principles of Biochemistry (неопр.). — 5th. — W. H. Freeman, 2008. — ISBN 978-0-7167-7108-1.