Мотилин

Мотилин — полипептидный гормон, вырабатываемый эндокринными М-клетками эпителиальной выстилки тонкого кишечника. Уровень мотилина в крови повышается с периодичностью в 100 минут в промежутках между приемами пищи.[2] Мотилин является главным регулятором межпищеварительных моторных мигрирующих комплексов. Он также стимулирует выработку пепсиногена главными клетками слизистой желудка. Гормон впервые был выделен Брауном (J.C. Brown) в результате очистки секретина.

Мотилин

Трёхмерная структура мотилина[1]
Обозначения
Символы MLN
CAS 52906-92-0
Entrez Gene 4295
HGNC 7141
OMIM 158270
PDB 1lbj
RefSeq NM_001040109
UniProt P12872
Другие данные
Локус 6-я хр. , 6p21.31
Информация в Викиданных ?

Открытие

Мотилин был открыт командой исследователей во главе с Брауном (John C. Brown) из Университета Британской Колумбии в 1967 году в результате экспериментов по влиянию рН в двенадцатиперстной кишке на сократительную деятельность желудка у собак. Браун успешно выделил активный гормон в чистой форме путём очистки фракции секретина свиньи на карбоксиметилцелюллозе, и окончательно определил его химическую структуру в 1973 году.[3]

Структура

Имеет массу 2698 Да. Состоит из 22 аминокислотных остатков, расположенных в следующей последовательности:

Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Met-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly-Gln[4]

В результате ЯМР-спектроскопии мотилина в кислом бицеллярном растворе было обнаружено, что его молекула имеет альфа-спиральную структуру между Glu9 и Lys20, а её N-конец организован в β-складчатость.[1]

Аминокислотная последовательность мотилина кодируется геном MLN, расположенным на коротком плече 6 хромосомы.[5] Продуктом транскрипции и последующей трансляции этого гена является предшественник мотилина, промотилин. Существует три изоформы предшественника мотилина, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга первичного транскрипта гена, длиной в 115, 114 и 108 аминокислотных остатков. Вследствие протеолитического процессинга всех трех изоформ предшественников, образуется один и тот же зрелый пептид длиной в 22 аминокислотных остатков.[6]
Аминокислотные последовательности предшественников мотилина и грелина — ещё одного пептидного гастроинтестинального гормона — совпадают почти на 50 % , а зрелые молекулы сходны в аминокислотной последовательности на 36 %.[7] На основании структурного сходства эти пептиды объединяют в единое семейство мотилина.[8]

Функции

Роль в моторике желудочно-кишечного тракта

Мотилин играет особую роль в периодической моторной деятельности желудочно-кишечного тракта, а именно в развитии мигрирующего миоэлектрического (моторного) комплекса (ММК), возникающего в период между приемами пищи, у человека и некоторых других млекопитающих. ММК возникает в гладкомышечных клетках тела желудка и продвигается («мигрирует») в дистальном направлении. Значение этой сократительной деятельности ЖКТ состоит в продвижении по пищеварительному тракту остатков пищи, пищеварительных соков, слизи, скоплений бактерий.[8]
Мигрирующий моторный комплекс состоит из четырёх циклически повторяющихся фаз: после длительного периода относительного покоя (фаза 1; продолжительность около 1 часа) и эпизодических, постепенно нарастающих сокращений (фаза 2; продолжительность около 30 мин), двигательная активность резко возрастает — возникают интенсивные ритмические сокращения (фаза 3; продолжительность около 15 мин), которые затем в течение короткого времени стихают (фаза 4). Пик концентрации мотилина в крови приходится на 3 фазу ММК.[9] Внутривенное введение мотилина преждевременно вызывает сокращения, характерные для третьей фазы ММК[10].

Другие функции

Мотилин усиливает секрецию пепсиногена главными клетками желудка.[11] Он также влияет на эндокринную функцию поджелудочной железы, стимулируя выделение клетками островков Лангерханса инсулина[12], панкреатического полипептида и соматостатина[13]. Сравнительно недавние исследования также обнаружили, что мотилин стимулирует пролиферацию преадипоцитов и дифференцировку адипоцитов, а также способствует накоплению последними жиров.[14]

Присутствие в центральной нервной системе

Экспрессия гена MLN различна в клетках разных отделов ЦНС. Наибольшая концентрация мотилина у человека обнаружена в гиппокампе, наименьшая — в полушариях конечного мозга.[15] У животных распределение мотилин-экспрессирующих клеток в ЦНС несколько иное. К примеру, у кошек наибольшая концентрация мотилина выявлена в гипоталамусе, наименьшая — в мосту[16]; у крыс его концентрация самая высокая в мозжечке.[17] Предполагается, что мотилин является нейромедиатором[18], однако его роль и значение в центральной нервной системе изучены недостаточно.

Регуляция

Мотилин выделяется в кровоток эндокринными М-клетками (не путать с М-клетками пейеровых бляшек), расположенными на дне крипт слизистой тонкого кишечника (в особенности двенадцатиперстной и тощей кишки).[3] Механизмы регуляции секреции мотилина до конца не выяснены, однако известно, что присутствие в просвете двенадцатиперстной кишки желчи значительно усиливает его выделение.[19] Наличие кислого химуса в двенадцатиперстной кишке снижает выделение мотилина. Концентрация мотилина в плазме значительно снижается при приеме пищи и продолжает оставаться низкой до тех пор, пока продолжается характерная для процесса переваривания моторная активность желудка.[20] Исследования также показали, что секреция мотилина контролируется холинэргическими невагальными эфферентами к М-клеткам.[21] Высвобождение мотилина стимулируется простагландином Е2 и бомбезином, и угнетается соматостатином и адреналином.[22] Сам мотилин вызывает секрецию ещё большего его количества М-клетками, то есть существует положительная обратная связь между его концентрацией в крови и выделением.[23]

Агонисты

Некоторые антибиотики класса макролидов (например, эритромицин и азитромицин) имеют ряд побочных эффектов, связанных с влиянием на функцию желудочно-кишечного тракта. Этот факт объясняется тем, что данные соединения являются агонистами мотилина. Они действуют на гладкомышечные клетки стенок ЖКТ через рецепторы мотилина. В связи с этим рассматривается использование в клинике этих веществ в качестве прокинетиков — препаратов, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта.[8]
Исследования показывают, что эритромицин, действуя через рецепторы мотилина, вызывает появление интенсивных ритмических сокращений мышечных слоев желудка, подобных наблюдаемым во время третьей фазы мигрирующего моторного комплекса, а также стимулирует кишечную перистальтику.[24] Азитромицин вызывает подобные эритромицину изменения в двигательной активности желудочно-кишечного тракта.[25] Однако применение их в качестве прокинетиков ограничено из-за антибактериальных свойств.
На основе эритромицина синтезированы другие макролидные соединения, обладающие меньшей антибактериальной и более высокой прокинетической активностью, названные «мотилидами» (англ. motilide, motilin-like macrolide).[26][27] Мотилиды, такие как ABT-229 и митемцинал, имеют высокий потенциал применения в клинике для лечения расстройств двигательной активности желудка и кишечника.

Примечания
  1. "NMR solution structure and dynamics of motilin in isotropic phospholipid bicellar solution." (недоступная ссылка) Andersson A, Mäler L. J Biomol NMR. 2002 Oct;24(2):103-12.
  2. «Motilin and clinical application.» Itoh Z. Peptides. 1997;18(4):593-608
  3. Z. Itoh. Motilin. — Oxford : Elsevier Science, 1990. — 282 p. — ISBN 978-0-323-15789-6
  4. «Motilin, a Gastric Motor Activity Stimulating Polypeptide: The Complete Amino Acid Sequence.» John C. Brown, Michael A. Cook, Jill R. Dryburgh. Canadian Journal of Biochemistry, 1973, 51(5): 533—537
  5. «Exon-intron organization, expression, and chromosomal localization of the human motilin gene.» Yano H, Seino Y, Fujita J, Yamada Y, Inagaki N, Takeda J, Bell GI, Eddy RL, Fan YS, Byers MG, et al. FEBS Lett. 1989 Jun 5;249(2):248-52.
  6. «Molecular heterogeneity of human motilinlike immunoreactivity explained by the processing of prepromotilin.» Dea D, Boileau G, Poitras P, Lahaie RG. Gastroenterology. 1989 Mar;96(3):695-703.
  7. «Ghrelin and motilin in the gastrointestinal system.» Chen CY, Tsai CY. Curr Pharm Des. 2012;18(31):4755-65.
  8. Физиология человека. В 3-х томах. Т.3. Пер. с англ./ Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса — М: Мир, 1996 — с. 743—744 — ISBN 5-03-002544-8
  9. «The activity front of the migrating motor complex of the human stomach but not of the small intestine is motilin-dependent.» Janssens J, Vantrappen G, Peeters TL. Regul Pept. 1983 Aug;6(4):363-9.
  10. «Motilin and erythromycin stimulate pepsinogen secretion by chief cells isolated from guinea pig stomach.» Fiorucci S, Morelli A. Gastroenterology. 1993 Apr;104(4):1030-6.
  11. «Motilin controls cyclic release of insulin through vagal cholinergic muscarinic pathways in fasted dogs.» Suzuki H, Mochiki E, Haga N, Satoh M, Mizumoto A, Itoh Z. Am J Physiol. 1998 Jan;274(1 Pt 1):G87-95.
  12. Frohman, Lawrence A.; Felig, Philip (2001). P. K. Ghosh and T. M. O’Dorisio, ed. Endocrinology & metabolism. New York: McGraw-Hill, Medical Pub. Div. p. 1330. ISBN 0-07-022001-8.
  13. «Motilin stimulates preadipocyte proliferation and differentiation and adipocyte lipid storage.» Miegueu P, Cianflone K, Richard D, St-Pierre DH. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011 Nov;301(5):E758-66. doi: 10.1152/ajpendo.00089.2011. Epub 2011 Jul 19.
  14. «Identification of motilin mRNA in the brain of man and rabbit. Conservation of polymorphism of the motilin gene across species.» Depoortere I, De Clercq P, Svoboda M, Bare L, Peeters TL. Peptides. 1997;18(10):1497-503.
  15. «Sequence, distribution and quantification of the motilin precursor in the cat.» Xu L1, Depoortere I, Thielemans L, Huang Z, Tang M, Peeters TL. Peptides. 2003 Sep;24(9):1387-95.
  16. «Identification, characterization and distribution of motilin immunoreactivity in the rat central nervous system.» O’Donohue TL, Beinfeld MC, Chey WY, Chang TM, Nilaver G, Zimmerman EA, Yajima H, Adachi H, Poth M, McDevitt RP, Jacobowitz DM. Peptides. 1981 Winter;2(4):467-77.
  17. «Distribution and subcellular localization of motilin binding sites in the rabbit brain.» Depoortere I1, Van Assche G, Peeters TL. Brain Res. 1997 Nov 28;777(1-2):103-9.
  18. «Regulation of motilin release from isolated perfused pig duodenum.» Goll R, Nielsen SH, Holst JJ. Digestion. 1996;57(5):341-8.
  19. «Changes in plasma motilin concentration and gastrointestinal contractile activity in conscious dogs.» Itoh Z, Takeuchi S, Aizawa I, Mori K, Taminato T, Seino Y, Imura H, Yanaihara N. Am J Dig Dis. 1978 Oct;23(10):929-35.
  20. «Vagal control of migrating motor complex-related peaks in canine plasma motilin, pancreatic polypeptide, and gastrin.» Hall KE, Greenberg GR, El-Sharkawy TY, Diamant NE. Can J Physiol Pharmacol. 1983 Nov;61(11):1289-98.
  21. «Regulation of motilin release: studies with ex vivo perfused canine jejunum.» Poitras P, Trudel L, Miller P, Gu CM. Am J Physiol. 1997 Jan;272(1 Pt 1):G4-9.
  22. «Interdigestive migrating motor complex -its mechanism and clinical importance.» Takahashi T. J Smooth Muscle Res. 2013;49:99-111.
  23. «Effect of erythromycin on gastric motility in controls and in diabetic gastroparesis.» Tack J1, Janssens J, Vantrappen G, Peeters T, Annese V, Depoortere I, Muls E, Bouillon R. Gastroenterology. 1992 Jul;103(1):72-9.
  24. «The antibiotic azithromycin is a motilin receptor agonist in human stomach: comparison with erythromycin.» Broad J, Sanger GJ. Br J Pharmacol. 2013 Apr;168(8):1859-67. doi: 10.1111/bph.12077.
  25. «Erythromycin and the gut.» Catnach SM, Fairclough PD. Gut. 1992 Mar;33(3):397-401.
  26. «Motilides, macrolides with gastrointestinal motor stimulating activity. I. O-substituted and tertiary N-substituted derivatives of 8,9-anhydroerythromycin A 6,9-hemiacetal.» Tsuzuki K, Sunazuka T, Marui S, Toyoda H, Omura S, Inatomi N, Itoh Z. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1989 Oct;37(10):2687-700.

Литература
  • Физиология человека. В 3-х томах. Т.3. Пер. с англ./ Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса — М: Мир, 1996 — с.743-744 — ISBN 5-03-002544-8
  • Z. Itoh. Motilin. — Oxford : Elsevier Science, 1990. — 282 p. — ISBN 978-0-323-15789-6
  • DeGroot, Leslie Jacob (1989). J.E. McGuigan, ed. Endocrinology. Philadelphia: Saunders. p. 2748. ISBN 0-7216-2888-5.
  • Williams, Robert L. (1981). Textbook of endocrinology (6th ed.). Philadelphia: Saunders. pp. 704–705. ISBN 0-7216-9398-9.

Ссылки
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.