Гиперпролактинемия

У человека секреция пролактина имеет пульсирующий характер: выявлены отчётливые изменения секреции этого гормона в течение дня, которые не контролируются циркадным ритмом. Постоянное повышение концентрации пролактина отмечается во время сна, независимо от того, происходит ли это днём или ночью. Концентрация в крови возрастает через 60—90 минут после засыпания и не связана с той или иной стадией сна. После пробуждения концентрации пролактина резко уменьшаются, достигают наименьших значений в поздние утренние часы и имеют тенденцию увеличиваться после полудня. Колебания пролактина в течение дня в нестрессовых состояниях чаще всего находятся в пределах нормального диапазона.

При беременности повышенная секреция пролактина в гипофизе выявляется на 5—7-й неделе эмбрионального развития. С 20-й недели беременности содержание пролактина прогрессивно увеличивается. После родов концентрация пролактина в крови снижается и к 4—6-й неделе достигает нормальных значений. В период беременности и у кормящей матери отмечается повышение концентрации пролактина до 200—320 нг/мл.

Хотя пролактин часто называют стрессовым гормоном, непосредственное воздействие психологического или нервно-психического стресса на уровень этого гормона не доказано. Концентрация пролактина увеличивается во время стресса, если он сопровождается такими состояниями, как гипотония, обморок, которые предположительно и ответственны за повышение секреции пролактина в этих случаях.

Уровень пролактина повышается также во время физической нагрузки, полового акта (у женщин), во второй фазе менструального цикла, во время кормления грудью (акта сосания), раздражения соска молочной железы, после приёма белковой пищи, при медицинских манипуляциях и хирургических вмешательствах, гипогликемии, у новорождённых в первую неделю жизни. У женщин до менопаузы концентрация пролактина в крови выше, чем у мужчин или у женщин после менопаузы.

Пролактин-секретирующие аденомы гипофиза называются пролактиномами. Пролактиномы являются наиболее распространёнными опухолями гипофиза. В зависимости от размера выделяют микропролактиномы (<10 мм в диаметре) и макропролактиномы (>10 мм в диаметре). Как правило, пролактиномы представляют собой доброкачественные образования. В подавляющем большинстве случаев они не увеличиваются в размерах даже при отсутствии патогенетического лечения[2].

Обычно уровни пролактина при этом заболевании чрезвычайно высоки и могут достигать более чем >200 нг/мл, 4000 мЕд/л, в среднем — в пределах от 40 до 250 нг/мл (800—5000 мЕд/л). Микроаденомы часто (в 25%) встречаются в популяции, хотя и не всегда вызывают повышение пролактина. Распространённость макропролактинемии в популяции составляет, по данным различных авторов, от 0,1% до 30%[1].

Если опухоль (или другое объёмное образование) не является пролактинсекретирующей, в некоторых случаях она может приводить к вторичной гиперпролактинемии вследствие снижения продукции дофамина в гипоталамусе либо сдавления ножки гипофиза и нарушения транспорта дофамина, так как дофамин регулирует секрецию пролактина гипофизом[3].

Поскольку нейротрансмиттер дофамин ингибирует (снижает) секрецию пролактина, все лекарственные средства, уменьшающие центральную дофаминовую нейропередачу, блокируя дофаминовые рецепторы (например, нейролептики), или исчерпывая центральные катехоламиновые запасы (например, резерпин), или влияя на остановку синтеза дофамина (например, метилдопа, ингибиторы декарбоксилазы), вызывают гиперпролактинемию[1].

Приём нейролептиков (антипсихотиков) является наиболее частой причиной фармакологической гиперпролактинемии[5]. Любые антипсихотики могут вызывать гиперпролактинемию[6], но чаще всего её вызывают типичные антипсихотики (антипсихотики первого поколения — аминазин, трифтазин, галоперидол, клопиксол и др.), а также относящиеся к группе атипичных антипсихотиков амисульприд, рисперидон[5][7], палиперидон и зотепин[8]. При терапии рисперидоном, амисульпридом и сульпиридом могут наблюдаться показатели пролактина, в десятки раз превышающие нормативные[9]. Фенотиазины приводят к повышению пролактина у мужчин в среднем в 3,2 раза, у женщин — в 3,8 раза по сравнению с исходным уровнем, а при терапии тиоридазином (сонапаксом) наблюдается изменение уровня пролактина вплоть до 5-кратного повышения[10].

Эстрогены усиливают как синтез, так и секрецию пролактина, причём в зависимости от дозы. Воздействие эстрогенов на уровень пролактина обусловлено как прямым стимулирующим действием на лактотрофы (клетки, синтезирующие и секретирующие этот гормон), так и способностью эстрогенов снижать уровень дофамина и благодаря этому опосредованно воздействовать на секрецию пролактина[1].

H2-антагонисты, например циметидин, стимулируют секрецию пролактина только тогда, когда назначаются в больших парентеральных дозировках, что, вероятно, отражает недостаточную способность этих препаратов проникать через гематоэнцефалический барьер. Механизм воздействия этих препаратов на секрецию пролактина тоже может быть опосредован их влиянием на уровень дофамина в гипоталамусе[1].

Распространение опухоли гипофиза на соседние структуры приводит к возникновению тяжёлой симптоматики. Крупные аденомы, сдавливая окружающие ткани гипофиза либо гипоталамо-гипофизарной области, могут вызывать развитие гипопитуитаризма[3]. Поражение/разрушение передней доли гипофиза может приводить к снижению остроты зрения, параличу экстраокулярных мышц и другим неврологическим симптомам, а также острой гипофизарной недостаточности. Компрессия хиазмы зрительных нервов — к ограничению полей зрения, а длительная компрессия — к необратимым зрительным нарушениям. Распространение опухоли в третий желудочек мозга — к повышению внутричерепного давления и отёку зрительного нерва, гидроцефалии. Изъязвление дна турецкого седла — к распространению опухоли в сфеноидальный синус и ринорее (ликворее — истечению спинномозговой жидкости). Латеральное (параселлярное) распространение — к распространению опухоли в кавернозный синус и параличу III, IV, VI пар черепных нервов. Частым проявлением гиперпролактинемии опухолевого генеза также является головная боль, механизм возникновения которой пока не вполне ясен[1]. В случае возникновения у пациента головных болей они носят, как правило, постоянный характер[14].

Первым клиническим проявлением опухоли иногда бывает апоплексия гипофиза (острый геморрагический инфаркт), сопровождающаяся внезапной головной болью, тошнотой, рвотой, офтальмоплегией, нарушением зрения, острой гипофизарной недостаточностью, помрачением сознания. Из-за проникновения крови в ликвор наблюдаются менингеальные стигмы. При развитии апоплексии необходима консультация нейрохирурга для решения вопроса о необходимости срочного оперативного вмешательства[14].

Для медикаментозного лечения используются агонисты дофамина (дофаминомиметики). Выделяют две группы этих препаратов: производные алкалоидов спорыньи (эрголиновые) и препараты, не относящиеся к производным алкалоидов спорыньи (неэрголиновые). К первым относятся, в частности, бромокриптин и каберголин (достинекс, кабазер, берголак), к неэрголиновым — хинаголид (норпролак)[1].

«Золотым стандартом» среди дофаминомиметиков, с которым сравнивается действие новых лекарственных средств, является бромокриптин[2]. Недостаток терапии бромокриптином — выраженность побочных действий, таких как, в частности, диспепсия, ортостатическая гипотония[17], синкопальные состояния, тошнота и рвота, запоры, симптоматика рефлюкс-эзофагита, головные боли, бессонница[14]. В связи с выраженностью побочных эффектов около 12% пациентов отказываются от лечения этим средством[17]. Кроме того, у 5—17% пациентов наблюдается резистентность к бромокриптину[14].

Каберголин и хинаголид отличаются от бромокриптина пролонгированным действием (7—14 дней и 24 часа, соответственно) и лучшей переносимостью[17]. Они более избирательно, чем бромокриптин, взаимодействуют с D₂-рецепторами[14]. Каберголин является высокоселективным (избирательно действует на D₂-рецепторы лактотрофов гипофиза) и мощным ингибитором секреции пролактина. Эффективен у 90 % пациенток, резистентных к лечению бромокриптином, и у 70 % — резистентных к лечению хинаголидом[26]. Побочные эффекты каберголина и хинаголида частично сходны с побочными эффектами бромокриптина, но, как правило, выражены мягче[14].

Терапия агонистами дофамина у больных с пролактиномой приводит не только к нормализации уровня пролактина, но и к уменьшению размеров опухоли. Лечение зачастую продолжают длительно, даже в течение всей жизни, поддерживающими минимальными дозами препарата. Поскольку от 5 до 10% опухолей регрессирует спонтанно, каждые 2—3 года следует уменьшать дозировку или прекращать медикаментозное лечение на срок 1—3 месяца, чтобы оценить необходимость продолжения терапии[1].

Как у мужчин, так и у женщин может применяться дополнительное лечение гормональными препаратами[1][25].

При гиперпролактинемии, вызванной гипотиреозом, основным лечением является терапия тиреоидными гормонами[25]. Она может использоваться также в случаях резистентности к дофаминомиметикам[2].

При коррекции психических проявлений гиперпролактинемии возникают сложности с использованием психофармакологических препаратов, поскольку большинство психофармакологических средств обладает пролактин-стимулирующим действием. Так, при попытках использовать нейролептики для лечения психических проявлений гиперпролактинемии наблюдалось нарастание психотической симптоматики. Психические нарушения тревожного, депрессивного и психовегетативного характера, наблюдающиеся у пациенток с гиперпролактинемией, успешно поддаются коррекции агонистами дофамина — бромокриптином, каберголином и хинаголидом, причём положительные сдвиги наблюдались даже в случаях лабораторной неэффективности агонистов дофамина, то есть у пациентов с сохраняющимся избыточным содержанием пролактина. Однако не во всех случаях улучшение психического состояния пациентов, достигаемое при помощи агонистов дофамина, является устойчивым, и поэтому встаёт вопрос о применении других лекарственных средств (например, антидепрессантов — селективных агонистов дофаминовых рецепторов, таких как бупропион, или некоторых противосудорожных препаратов)[14].

Существует точка зрения, что при отсутствии жалоб у больных с гиперпролактинемией постоянная терапия агонистами дофамина не является обязательной. Однако, поскольку состояние хронической некорригированной гиперпролактинемии предрасполагает к развитию остеопороза, а показатели костной плотности у больных, получающих лечение агонистами дофамина, существенно выше, чем у тех, кто лечения не получает, эта точка зрения подвергается сомнению[14].

В тех случаях, когда повышение пролактина вызвано медикаментозными, в частности психотропными, средствами, возможны различные способы коррекции гормональных нарушений. Например, если гиперпролактинемия обусловлена приёмом нейролептиков, возможны следующие варианты: снижение дозы нейролептика, либо перевод пациента на нейролептик, незначительно влияющий на уровень пролактина (кветиапин, арипипразол, клозапин), либо добавление к принимаемому нейролептику агониста дофамина[7][8] (бромокриптин, каберголин, амантадин[8], хинаголид и др.[12]).

Хирургическое лечение пролактиномы является, по современным представлениям, «шагом отчаяния» и применяется при отсутствии эффекта от медикаментозной терапии[16], а также при непереносимости агонистов дофамина[1]. Кроме того, показаниями служат апоплексия макроаденомы с неврологическими проявлениями, кистозные макроаденомы с неврологическими осложнениями (которые, как правило, не уменьшаются, несмотря на проводимую терапию)[3]. Положительный эффект операция, по некоторым данным, оказывает в 70% случаев[1]. Показания к хирургическому лечению всё более сужаются, поскольку количество рецидивов после операции остаётся высоким (43—45%)[16].

У пациентов, перенёсших операцию, следует оценивать необходимость заместительной гормональной терапии, определяя содержание тестостерона (у мужчин), свободного Т4 в сыворотке крови и исследуя состояние гипоталамо-гипофизарной системы. В случае частичного удаления аденомы показано комбинированное лечение: назначение агонистов дофамина или проведение лучевой терапии[1].

Операция может приводить к повреждению соседних структур либо к таким осложнениям, как транзиторный или постоянный гипопитуитаризм[1] (19,4%), несахарный диабет (17,8%), ликворея (3,9%), повреждение внутренней сонной артерии, слепота, менингит, прободение носовой перегородки (каждый из этих эффектов — в среднем 1—2%)[14], свищи[11].

Проводится у пациентов с пролактиномой в исключительных случаях — в случаях неэффективности, недостаточной эффективности или непереносимости других видов терапии[3], а также при отказе больных с пролактиномой, которым не помогли агонисты дофамина, от оперативного лечения[14]. Положительные эффекты после облучения аденомы гипофиза развиваются постепенно, и для развития полного терапевтического эффекта проходит до 12—18 месяцев[3]; вероятность достижения нормопролактинемии при применении этого метода невысока. По данным анализа отдалённых эффектов лучевой терапии, частота полной клинико-лабораторной ремиссии составляет даже при комбинированном лечении не более 18%, лабораторной ремиссии — 37%[14].

Осложнениями являются гипопитуитаризм, некроз мозговой ткани[1], увеличение риска инсультов и вторичных опухолей головного мозга[3], несахарный диабет, нарушения зрительной функции (некроз хиазмы, атрофия зрительного нерва, парез отводящего нерва, нарушение функции глазодвигательного нерва), постлучевая энцефалопатия. Возможно, что часто имеющее место отсутствие динамики со стороны пролактина, а в ряде случаев — и нарастание концентрации пролактина в отдалённом периоде обусловлены развитием склеротических процессов в области тубероинфундибулярной системы вследствие лучевой терапии[14].