Галоперидол

Обладает мощным антипсихотическим действием, умеренным седативным (хлорпромазин 50 мг эквивалентны 1 мг галоперидола). Механизм антипсихотического действия галоперидола, скорее всего, связан с блокадой дофаминовых рецепторов в мезокортексе и лимбической системе. Блокирует дофаминергическую активность в нигростриальном пути, с чем связаны нарушения со стороны экстрапирамидной системы (экстрапирамидные расстройства).

Обладает слабым центральным α-адреноблокирующим, антигистаминным и антихолинергическим эффектами, нарушает процесс обратного захвата и депонирования норадреналина.

Галоперидол в небольших дозах угнетает дофаминовые рецепторы триггерной зоны рвотного центра, благодаря чему используется для лечения рвоты (например, при химиотерапии)[6]. Блокада D₂-рецепторов гипоталамуса ведёт к снижению температуры тела, повышению выработки пролактина (с чем связано увеличение груди и секреция молока у обоих полов).

При внутривенном введении биодоступность 100 %, начинает действовать очень быстро — в течение 10 минут. Продолжительность действия составляет от 3 до 6 часов. При капельном введении наступление эффекта медленное, но действие более длительное. При внутримышечном введении C_max достигается через 20 мин. При пероральном приёме биодоступность 60—70 %, подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. Всасывается в основном из тонкого кишечника, в неионизированной форме, механизмом пассивной диффузии. C_max в крови достигаются через 3—6 часов.

Концентрация в плазме от 4 мкг/л до 20—25 мкг/л необходима для эффективного действия. Определение содержания препарата в плазме необходимо для расчёта дозы, особенно при длительном применении. Отношение концентрации в эритроцитах к концентрации в плазме 1:12. Концентрация галоперидола в тканях выше, чем в крови, препарат имеет тенденцию к накоплению в тканях. Легко проникает через гистогематические барьеры, включая ГЭБ. Галоперидол метаболизируется в печени посредством процесса N-деалкилирования при участии цитохромов CYP2D6, CYP3A3, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7; является ингибитором CYP2D6. Метаболит неактивен. Галоперидол выделяется почками (40 %) и с калом (60 %). Период полувыведения из плазмы после перорального применения составляет в среднем 24 часа (12—37 часов), при внутримышечном введении — 21 час (17—25 часов), при внутривенном — 14 часов (10—19 часов).

• Галоперидол используется для симптоматического и поддерживающего лечения шизофрении[3][4].
• Острые психозы, вызванные приёмом наркотических веществ или лекарственных средств (ЛСД, псилоцибин, амфетамин, метамфетамин, декстрометорфан, кетамин)[7], фенциклидин[8], бред и галлюцинации различного генеза, соматогенные психозы.
• Делирий[9][10][11].
• Расстройства поведения в пожилом и детском возрасте (в том числе гиперреактивность у детей и детский аутизм). Однако длительного применения галоперидола у детей следует избегать из-за риска экстрапирамидных побочных эффектов, и в частности — поздних дискинезий[12].
• Психомоторное возбуждение различной этиологии (мания, умственная отсталость, расстройства личности, алкоголизм),
• Лечение неврологических расстройств, тики, синдром Туретта и хорея.
• Лечение тошноты и рвоты (послеоперационной[6], побочные эффекты лучевой терапии, химиотерапии рака).
• Лечение хронического болевого синдрома (вместе с анальгетиками).
• Лечении резистентной икоты.
• Нервная анорексия.

Галоперидол не должен использоваться как препарат первой линии для терапии поведенческих и психологических симптомов деменции. Его использование у пациентов с деменцией возможно только при чётком и неминуемом риске опасных последствий тяжёлых и причиняющих страдания симптомов, но предпочтительно на основе исходной информации специалиста и при информированном согласии пациента и лица, осуществляющего уход[13].

Галоперидол более активно действует на продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации), чем на негативную. Доказательств его превосходства в купировании негативной симптоматики не получено. Кроме того, галоперидол и сам по себе может провоцировать вторичную негативную симптоматику (так называемый нейролептик-индуцированный дефицитарный синдром — NIDS)[14].

В целом новые атипичные нейролептики имеют более благоприятный профиль безопасности (хотя обладают и своими недостатками) и рекомендуются как препараты первого выбора. Галоперидол целесообразно использовать при оказании неотложной помощи[15][16], хотя атипичные нейролептики начинают вытеснять его и из этого сегмента[3][17][18][19].

В исследованиях, изучающих влияние галоперидола на купирование острого маниакального состояния, проведённых с участием 2022 пациентов, удалось показать, что нет особенных различий в эффективности галоперидола, рисперидона, оланзапина, карбамазепина и вальпроатов, однако при применении галоперидола была более высокая частота двигательных расстройств[20].

Структурная формула галоперидола деканоата. Остаток декановой кислоты выделен красным.

Купирование психоза: разовая доза 1—5 мг (до 10 мг) в таблетках или внутримышечно, как правило, через каждые 4—8 часов. При пероральном приёме не более 100 мг в день. При внутривенном введении от 5 до 10 мг разово, не более 50 мг в день.

Поддерживающая терапия: 0,5 до 20 мг в день перорально, редко больше. Максимально низкая доза, способная поддержать ремиссию.

Экспериментальные дозы: в резистентных случаях с психотической симптоматикой были проведены (в большинстве случаев вместе с антихолинергическими, антипаркинсоническими препаратами: бипериден, бензотропин и т. д., — чтобы избежать серьёзных экстрапирамидных побочных эффектов) небольшие исследования с приёмом таблетированных форм препарата в дозировке до 300—500 мг в день. Эти исследования показали, что хорошего эффекта они не принесли и привели к серьёзным побочным эффектам. Кроме того, частота редких побочных эффектов (гипотензии, удлинение интервала QT и серьёзных сердечных аритмий) резко возросла. Применение галоперидола в таких дозах не рекомендуется, рекомендован переход на другой нейролептик (например, клозапин, арипипразол).

Пролонгированная форма

Галоперидол деканоат — это лекарственная форма для внутримышечного введения с длительным действием (пролонг). Одна инъекция в дозировке от 25 до 250 мг делается 1 раз в 2—4 недели. Особенна удобна для пациентов с низкой комплаентностью[21].

Абсолютные

• Кома различной этиологии[22][23], острый период инсульта.
• Тяжёлое токсическое угнетение ЦНС, вызванное лекарственными препаратами[23] или алкоголем.
• Повышенная чувствительность к галоперидолу[22][23] и к другим производным бутирофенона[23], кунжутному маслу.
• Детский возраст до 3 лет[23].
• Беременность, кормление грудью[23].

Относительные

• Заболевания ЦНС, сопровождающиеся симптомами экстрапирамидных и пирамидных расстройств (болезнь Паркинсона)[24].
• Эпилепсия, поскольку возможно уменьшение судорожного порога (при эпилепсии необходим дополнительный контроль).
• Истерия, депрессия[25].
• Сердечно-сосудистые заболевания с явлениями декомпенсации, нарушения проводимости миокарда, увеличение интервала QT или риск увеличения интервала QT (гипокалиемия, приём препаратов, удлиняющих интервал PQ).
• Нарушение функций печени (так как основной путь метаболизма галоперидола — печень, может потребоваться уменьшение дозы и/или увеличение интервала между приёмами).
• Закрытоугольная глаукома.
• Тиреотоксикоз.
• Гиперплазия предстательной железы с задержкой мочи.
• Приём антикоагулянтов (уменьшение эффекта непрямых антикоагулянтов).
• Вегетососудистая дистония (может вызывать вегетативные кризы).

• Острые экстрапирамидные расстройства[3]: акатизия[26], дистония, злокачественный нейролептический синдром. Риск развития экстрапирамидных расстройств особенно высок у женщин, лиц старше 45 лет и лиц с органическим повреждением головного мозга. Галоперидол и флуфеназин являются препаратами, наиболее часто вызывающими экстрапирамидные нарушения. Акатизия может приводить к усугублению изначально существовавшей у пациента психопатологической симптоматики, к самоубийствам и к актам насилия[27][28]. Даже лёгкая акатизия может служить причиной отказа от лечения, а в запущенных случаях может явиться причиной депрессии[28].
• Явления тревоги, страха, эйфории[25] или депрессии[22][25]. Нарушения цикла «сон — бодрствование»[29], бессонница[30]. Негативные и когнитивные расстройства[31]. Головная боль, сонливость[22], седативный эффект[1]. Летаргия. Психоз, галлюцинации[32]. Усиление психотических расстройств[33].
• Печёночная кома (при заболеваниях печени)[1].
• Поздняя дискинезия при длительном применении препарата (галоперидол вызывает позднюю дискинезию чаще, чем большинство других нейролептиков[34]). Систематизированный обзор (2004 г.) показал, что при терапии галоперидолом заболеваемость поздней дискинезией в течение года составила 5,4 % у взрослых пациентов[35]. При длительном применении галоперидола возможно также возникновение психозов сверхчувствительности[36].
• Эпилептические приступы[25].
• Эффекты, обусловленные антихолинергическим (холинолитическим) действием: задержка мочеиспускания[25], сухость во рту[33], гипосаливация, запор.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: при применении в высоких дозах — артериальная гипотензия, тахикардия, аритмии[25], изменения ЭКГ (увеличение интервала QT с риском внезапной смерти, признаки трепетания и мерцания желудочков).
• Со стороны дыхательной системы: ларингоспазм, бронхоспазм[25].
• Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, нарушения функции печени[22], вплоть до развития желтухи, диспепсия[25], сухость во рту, гипосаливация (пониженная секреция слюны).
• Со стороны системы кроветворения: редко — анемия[22], лёгкая и временная лейкопения[33], лейкоцитоз[33], агранулоцитоз, незначительная эритропения[33] (понижение концентрации эритроцитов) и тенденция к моноцитозу.
• Со стороны эндокринной системы: гипогликемия[1], гипергликемия. Неадекватная секреция антидиуретического гормона[1]. Гиперпролактинемия[37], которая может приводить у женщин к аменорее, галакторее, снижению либидо[38], фригидности[39], бесплодию[40], вирилизации[41], заболеваниям молочной железы[42], у мужчин — к снижению и отсутствию либидо и потенции, уменьшению вторичных половых признаков, бесплодию, гинекомастии, галакторее[37], а также (и у женщин, и у мужчин) — к нарушениям липидного обмена и риску сердечно-сосудистых заболеваний, остеопорозу[42], ожирению и инсулинорезистентности, депрессии и другим психическим нарушениям[37].
• Со стороны обмена веществ: снижение массы тела[1], увеличение массы тела, гипонатриемия; повышенное потоотделение, периферические отёки.
• Со стороны органа зрения: нарушения остроты зрения, катаракта, ретинопатия[33], нарушения аккомодации.
• Аллергические реакции и реакции со стороны кожи — редко (менее 1 %): фотосенсибилизация, алопеция[25], бронхоспазм, ларингоспазм, гиперпирексия, макуло-папулёзные и акнеобразные изменения кожи, сыпь.
• При вождении автомобиля увеличивает время реакции.
• При использовании галоперидола во время третьего триместра беременности возможно развитие экстрапирамидных расстройств у новорождённых[1].

Советские диссиденты, включая медиков по профессии, сообщали об использовании галоперидола при злоупотреблениях психиатрией в политических целях. Популярность галоперидола в качестве средства лечения так называемой «вялотекущей шизофрении» обусловливалась двумя причинами: болезненными побочными эффектами, целью которых было сломить волю заключённых, и тем, что он был одним из немногих психотропных препаратов, производившихся в Советском Союзе в достаточном количестве[43]. В частности, воздействию галоперидола подверглись Сергей Ковалёв, Леонид Плющ и Наталья Горбаневская[44][45].

Американская иммиграционная и таможенная полиция применяла галоперидол для седации людей, депортируемых из США. За период с 2002 по 2008 гг. воздействию галоперидола подверглись 365 депортированных. В результате судебного дела, возбуждённого в 2008 году, правила изменились, и отныне галоперидол может применяться только по рекомендации медиков и по решению суда[46][47].

В плацебо-контролируемом исследовании группы по шесть макак получали оланзапин и галоперидол в терапевтической дозировке на протяжении около двух лет. При посмертном анализе у получавших нейролептики макак отмечено сходное по выраженности снижение как объёма, так и массы мозга, достигающее 8—11 %[48]. В результате дальнейшего изучения законсервированных образцов было обнаружено, что снижение объёма серого вещества обусловлено в первую очередь уменьшением числа астроцитов, во вторую очередь — олигодендроцитов[49], при этом увеличилась плотность расположения нейронов, хотя их количество осталось неизменным.

При внутривенном применении — вводить очень медленно, во избежание гипотонии и ортостатического коллапса.

При поддерживающей терапии нужно стремиться использовать минимально возможную поддерживающую дозу.

При приёме галоперидола не рекомендуется выполнение работ, требующих быстрой реакции, и употребление алкогольных напитков[33].

Внутривенное введение галоперидола запрещено в США[50].

При превышении дозировки чаще всего развиваются:

• Побочные явления со стороны экстрапирамидной системы (мышечная ригидность, тремор, акатизия).
• Гипотензия, гипертензия.
• Излишняя седация.
• Антихолинергические побочные эффекты (сухость во рту, запоры, паралитическая кишечная непроходимость, затруднённое мочеиспускание, потливость).
• В тяжёлых случаях — коматозное состояние, угнетение дыхания, гипотония, шок.
• Тяжёлые аритмии с удлинением интервала QT.
• Судорожные приступы (уменьшение судорожного порога).

Меры помощи

Лечение симптоматическое, контроль за жизненно важными функциями, промывание желудка, активированный уголь. При угнетении дыхания — искусственная вентиляция лёгких, при выраженном снижении АД — введение плазмозамещающих жидкостей, плазмы, норадреналина (адреналин нельзя, извращение реакции на адреналин!), для уменьшения выраженности экстрапирамидных расстройств — центральные холиноблокаторы и противопаркинсонические средства.

• Средства, угнетающие ЦНС (алкоголь, транквилизаторы, наркотические средства, снотворные и др.): потенцирует действие и побочные эффекты этих препаратов (седация, угнетение дыхания, падение артериального давления[51]^:296). Доза опиоидов при лечении хронической боли может быть снижена на 50 %. При одновременном применении с морфином возможно развитие миоклонуса.
• Метилдопа: повышенный риск экстрапирамидных побочных эффектов, гипотензия, головокружение, спутанность сознания, психоз[51]^:296.
• Леводопа: снижение терапевтического действия леводопы вследствие блокады галоперидолом дофаминовых рецепторов.
• Антидепрессанты: чрезмерное седативное действие[51]^:296. Трициклические антидепрессанты: уменьшается метаболизм трициклических антидепрессантов, возрастает токсичность, повышается риск развития побочных эффектов ТЦА. Бупропион: повышение риска сильного припадка[51]^:296. Флувоксамин: возможное повышение концентрации галоперидола в плазме крови, токсическое действие. Венлафаксин: возможное повышение концентрации галоперидола в плазме крови.
• Флуоксетин[1], буспирон, хинидин: увеличение концентрации галоперидола в плазме крови (снизить дозу галоперидола в случае необходимости). Флуоксетин — возможно развитие экстрапирамидных симптомов и дистонии.
• Этинамат: опасное усиление действия этинамата, следует избегать сочетания[51]^:297.
• Рифампицин, карбамазепин[1], фенобарбитал: уменьшение концентрации галоперидола в плазме крови (при необходимости увеличить дозу галоперидола) за счёт ускорения метаболизма.
• Противосудорожные средства: возможно изменение вида и/или частоты эпилептиформных припадков, а также снижение концентрации галоперидола в плазме крови.
• Лития карбонат: редко — усиление экстрапирамидных побочных эффектов в связи с усилением блокады дофаминовых рецепторов, при применении в высоких дозах возможна необратимая интоксикация и тяжёлая энцефалопатия. Необходим контроль за уровнем лития в плазме крови, использование минимальных доз галоперидола.
• М-холиноблокаторы: увеличение антихолинергического эффекта, может повышаться внутриглазное давление[51]^:296; может ослабляться действие галоперидола[1].
• Антигистаминные препараты: чрезмерное седативное действие[51]^:296.
• Гуанетидин: уменьшение антигипертензивного эффекта.
• Гуанфацин: может усиливаться депрессивный эффект каждого препарата[51]^:296.
• Эпинефрин: извращение прессорного действия, парадоксальное снижение кровяного давления и тахикардия.
• Антагонисты витамина K: ослабление действия антагонистов витамина K[51]^:296.
• Индометацин: возможны сонливость[1], спутанность сознания.
• Цизапридом: удлинение интервала QT.
• Антикоагулянты: уменьшение эффекта непрямых коагулянтов.
• Антигипертензивные средства: потенцирование действия[22].
• Пропранолол: описан случай тяжёлой артериальной гипотензии и остановки сердца.
• Амиодарон, моксифлоксацин: повышается риск желудочной аритмии; данных сочетаний следует избегать[1].
• Изониазид: возможно повышение концентрации изониазида в плазме крови.
• Прокарбазин: риск сильной заторможенности[51]^:296.
• Имипенем: описаны случаи транзиторной артериальной гипертензии.
• Кофеин (содержащийся в кофе, чае и др.): замедление всасывания галоперидола[51]^:146,150.

Дубильные вещества, содержащиеся в крепко заваренном и прокипячённом чае, образуют трудно растворимые соединения с галоперидолом, которые могут приводить к отравлению[51]^:150.

При пероральном приёме антикоагулянтов необходимо перед назначением галоперидола деканоата вновь определять оптимальную дозу антикоагулянта, так как совместное их применение снижает эффект антикоагулянтов[22].

На фоне терапии галоперидола деканоатом категорически запрещается употреблять алкоголь[22].