Кетамин

В СССР исследования по использованию кетамина для лечения алкоголизма и наркотической зависимости были начаты в 1984—1985 годах Евгением Крупицким. Они продолжались на протяжении почти двух десятилетий до ужесточения российского законодательства в отношении медицинского использования кетамина. В России кетамин получил распространение как наркотик с начала 1990-х годов, когда в стране появилось много так называемой психоделической литературы, а другие известные психоделики — такие как ЛСД — на нелегальном рынке практически отсутствовали.

После принятия Федерального закона от 08.01.1998 № 3-ФЗ «О наркотических средствах и психотропных веществах» кетамин включён в список психотропных веществ. После образования ФСКН в 2003 году и внесения поправок в закон началась активная антикетаминовая кампания против его использования в ветеринарии[5]. Его применение в медицине ограничено усиленным надзором со стороны ФСКН и значительными денежными затратами на хранение: его могут использовать только получившие лицензию клиники, в том числе ветеринарные, у которых для его хранения есть сейф с двойной сигнализацией[6]. В российской ветеринарии кетамин применялся в качестве основного средства наркоза большинством ветеринаров как один из наиболее эффективных и щадящих анестетиков, но после 2003 года в связи с бюрократическими препонами практически не применяется[5][6], это вызвало многочисленные протесты защитников, любителей и владельцев домашних животных, ветеринаров, но государственные органы до сих пор в течение 10 лет оставляют их доводы практически без внимания[5].

Ситуацию вокруг препарата поэтому часто называют «кетаминовыми войнами»[5][7][8]. Например, лишь одна ветеринарная клиника из 300 зарегистрированных в Санкт-Петербурге сумела получить лицензию на применение кетамина и его гидрохлорида[7]. При этом некоторые врачи считают, что препарат не интересен наркоманам, так как вызывает неприятные галлюцинации[6]. На протяжении десятилетия множество ветеринаров привлекались к суду по «кетаминовым делам»[9]. Их пик пришёлся на 2003—2004 годы, когда уголовные дела возбуждались почти ежемесячно[9], в том числе, сотрудники наркоконтроля устраивали провокации против некоторых ветеринаров, а затем представляли их дела в суд, например, одним из подобных нашумевших дел было связано с А. Дукой (был признан виновным, получил год условно, но в связи с изменением обстоятельств дела (за то время, пока тянулось дело, кетамин ветврачам использовать уже разрешили) от наказания Александра Дуку тут же освободили)[5][9]. До 2006 года ветеринаров пытались привлекать к уголовной ответственности даже по таким обвинениям, как «распространение наркотиков» среди домашних животных, которые следственными органами выставлялись «потребителями наркотиков»[5][8], во избежание возбуждения аналогичных уголовных дел в постановлении Пленума Верховного Суда РФ от 15.06.2006 № 14 «О судебной практике по делам о преступлениях, связанных с наркотическими средствами и психотропными веществами» было указано, что: «В тех случаях, когда лицо в целях лечения животных использует незаконно приобретенное наркотическое средство или психотропное вещество (например, кетамин, кетамина гидрохлорид), в его действиях отсутствуют признаки преступления, влекущего уголовную ответственность за незаконный сбыт этих средств или веществ»[8]. Позже некоторым ветеринарам инкриминировались попытки распространения «наркотика»; всего за последние годы было заведено порядка 10 уголовных дел, связанных с его применением, по трём делам обвиняемые получили разные сроки заключения. Наиболее суровый приговор был вынесен А. Шпаку: его осудили на 8 лет колонии строгого режима за пересылку кетамина «другому ветеринару» по настойчивым просьбам последнего, который оказался сотрудником наркоконтроля, дело вызвало широкий общественный резонанс и в защиту ветеринара проводились акции протеста[5][6][9][10][11][12]. Александр Шпак вышел на свободу по УДО в августе 2015 г.[13]

Кетамин — неконкурентный антагонист НМДА-рецепторов прямого действия[20], то есть блокирует сам ионный канал рецепторов. Он угнетает функцию нейронов ассоциативной зоны коры головного мозга и таламуса (который переключает сенсорные импульсы из ретикулярной активирующей системы на кору больших полушарий) и одновременно стимулирует части лимбической системы (которая вовлечена в осознание ощущений), включая гиппокамп[14]^:142. При этом возникает функциональная дезорганизация неспецифических связей в среднем мозге и таламусе — такое состояние называют диссоциативной анестезией[21]. Клинически такое состояние проявляется тем, что больной кажется бодрствующим (открывает глаза, глотает, сокращаются мышцы), но он не способен анализировать сенсорные стимулы и реагировать на них. Доказано, что кетамин угнетает передачу импульсов в ретикулярной формации продолговатого мозга, блокируя афферентные ноцицептивные стимулы из спинного мозга в высшие мозговые центры. Также кетамин связывается с опиоидными рецепторами в головном и задних рогах спинного мозга, что может объяснять его обезболивающий эффект[15]. Большая активность в отношении коры, чем таламуса, возможно, связана с неравномерным распределением НМДА-рецепторов в ЦНС[22]^:96. Антихолинергические эффекты проявляются расширением бронхов, симпатомиметическим действием, делирием и частично устраняются антихолинэстеразными препаратами.

После внутривенного введения кетамин вызывает анестезию через 30-60 секунд, которая длится 10—15 минут; при внутримышечном — вызывает анестезию через 3-4 минуты, которая продолжается 15-25 минут[23]^:197. При этом возникает диссоциативная анестезия: глаза пациента могут быть открыты, зрачки умеренно расширены, возможен нистагм; сохранены многие рефлексы, но они не имеют защитного характера. Так, не угнетаются полностью роговичный, кашлевой и глотательный рефлексы. Характерны повышенный тонус скелетных мышц, слёзотечение и гиперсаливация (повышенное слюноотделение). Возможны бесконтрольные движения конечностей, туловища и головы, независимые от хирургических манипуляций. Для обеспечения анестезии плазменные концентрации индивидуально вариабельны: 0,6-2 мг/кг для взрослых и 0,8—4 мг/кг для детей[24].

Кроме того, кетамин вызывает выраженную преимущественно соматическую анальгезию при субанестетической концентрации в плазме крови. Амнезия часто продолжается до 1 часа после восстановления сознания. Вводный наркоз гладкий, но возможно возникновение делирия, который сопровождается беспокойством, дезориентацией и возбуждением. После внутривенного введения индукционной дозы кетамина (2 мг/кг) пробуждение наступает спустя 10—20 минут. Однако полное восстановление ориентации в личности, месте и времени происходит спустя ещё 15—30 минут, иногда через 60—90 минут[19]^:345. В течение указанного времени сохраняется антероградная амнезия, но не столь выраженная, как у бензодиазепинов. Побочные психомиметические эффекты (например, иллюзии, устрашающие сновидения, делирий) могут возникать во время восстановления и в период до 24 ч. Их частота снижается при устранении вербального и тактильного раздражения больного в период восстановления, а также при совместном применении опиоидов, бутерофенонов, бензодиазепинов[25] или физостигмина; однако неприятные сны могут сохраняться. У детей и пожилых ночные кошмары бывают гораздо реже.

Кетамин расширяет церебральные сосуды, увеличивает мозговой кровоток (примерно на 60 %), потребление мозгом кислорода (ПМО₂) и внутричерепное давление (ВЧД)[26]. Чувствительность сосудов мозга к углекислому газу сохраняется, поэтому гиперкапния ослабляет вызванное кетамином увеличение ВЧД[27]. Однако, в настоящее время нет единого мнения о способности кетамина повышать ВЧД, в частности, у пациентов с повреждениями головного и спинного мозга. Увеличение ПМО₂ и мозгового кровотока можно предупредить введением тиопентала[28] или бензодиазепинов[29].

При применении кетамина возникает характерная ЭЭГ-картина: происходит подавление α-ритма и доминируют θ- и δ-волны, что отражает возбуждение ЦНС и эпилептиформную активность в таламусе и лимбической системе (но не в коре)[16]^:122. Кроме того, δ-волны свидетельствуют об анальгетической активности. Появление δ-активности совпадает с утратой сознания. В высоких дозах кетамин способен вызывать вспышки супрессии[19]^:345. Кетамин увеличивает амплитуду корковых ответов ССВП и в меньшей степени их латентность. Ответы на стволовые СВП подавляются.

При введении кетамина повышается артериальное давление в среднем на 25 %, ЧСС в среднем на 20 %, а также сердечный выброс и потребление кислорода миокардом[30]. В здоровом сердце повышение потребности в кислороде компенсируется увеличением сердечного выброса и снижением сопротивления коронарных сосудов[31]. Положительный инотропный эффект может быть связан с увеличением внутреннего кальциевого тока, модулируемого цАМФ. Кетамин может значительно увеличить давление в лёгочной артерии, легочное сосудистое сопротивление, внутрилёгочный шунт. Гемодинамические эффекты кетамина не зависят от дозы, а повторное введение ЛС вызывает меньшие или даже противоположные эффекты.

Механизм такого влияния кетамина на кровообращение не совсем ясен. Но большинство авторов считает, что этот механизм центрального характера[19]. Существуют доказательства, что кетамин подавляет функцию барорецепторов через влияние на НМДА-рецепторы ядра одиночного пути[32]. Также происходит симпатико-нейрональное высвобождение норадреналина, который обнаруживают в венозной крови. Центральная симпатическая стимуляция обычно превалирует над прямым отрицательным инотропным влиянием кетамина[22].

Кетамин аналогично влияет на гемодинамику и при патологии сердца, что следует учитывать при состояниях, указанных в противопоказаниях. С одной стороны, кетамин оказывает прямое угнетающее влияние на миокард, которое проявляется при симпатической блокаде (например, при разрыве спинного мозга) или истощении запасов катехоламинов (например, в терминальной фазе шока). С другой стороны, опосредованная стимуляция кровообращения делает кетамин препаратом выбора при остром гиповолемическом шоке.

Ведутся активные исследования изучающие потенциал кетамина и его аналогов в качестве антидепрессантов. От прочих антидепрессантов он предположительно может отличаться уникально быстрым наступлением антидепрессивного эффекта[33]. С 2017 года, эскетамин, S(+)энантиомер кетамина, находился в фазе III клинических испытаний в качестве терапии большого депрессивного расстройства путём интраназального приёма данного вещества[34][35]. В 2019 FDA проголосовала за одобрение использования эскетамина в качестве антидепрессанта, препарат будет выпускаться в виде назального спрея под названием «справато»™[36]. В тоже время, по состоянию на 2021 год нет ясно показанного эффекта кетамина/эскетамина на лечение терапевтически резистентной депрессии[37].

Существуют исследования демонстрирующие, что антидепрессивный эффект кетамина возможно связан с действием на опиоидные рецепторы. У испытуемых, которым одновременно давали кетамин и налтрексон (антагонист опиоидных рецепторов) антидепрессивный эффект исчезал или был существенно ослаблен[38]. Диссоциативный эффект при этом присутствовал в полной мере. В связи с этим были озвучены опасения, что кетамин или препараты на его основе могут вызывать характерную для опиоидов зависимость[39].