Луразидон

Луразидон (Латуда; DSP-1349M; SM-13496; SMP-13496) — атипичный антипсихотик, одобренный для лечения шизофрении и биполярного расстройства. Луразидон был синтезирован и разработан компаниями Dainippon Sumitomo Pharma и Sunovion Pharmaceuticals посредством химического объединения структуры ядра молекул антипсихотиков ряда «-донов» (рисперидон, зипрасидон и др.) и антидепрессанта-анксиолитика тандоспирона с целью усиления их антидепрессивных и прокогнитивных свойств за счёт повышения аффинитета к серотониновым рецепторам 5-HT7 и 5-HT1А типа и исключения из фармакодинамического профиля взаимодействия с нежелательными мишенями, ответственными за развитие целого ряда побочных эффектов[1][2][3][4]. Луразидон был одобрен в США для лечения шизофрении у взрослых и подростков с 13 лет в октябре 2010 г., а также депрессивных эпизодов при биполярном аффективном расстройстве I типа у взрослых и детей с 10 лет в июне 2013 г.[5][6]. В Российской Федерации Латуда зарегистрирована в августе 2016 г. и одобрена для лечения шизофрении у взрослых и подростков с 13 лет и депрессии при биполярном аффективном расстройстве I типа у взрослых и детей с 10 лет в монотерапии, а также для адъювантной терапии в сочетании с литием или вальпроатами у взрослых[7].

Луразидон
Lurasidonum
Химическое соединение
ИЮПАК N-[4-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]-(2R,3R)-2,3-тетраметилен-бутил]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-бицикло[2,2,1]гептандикарбоксиимида гидрохлорид
Брутто-формула C28H36N4O2S
Молярная масса 492,67604 г/моль
CAS 367514-87-2
PubChem 213046
DrugBank 08815
Состав
Классификация
АТХ N05AE05
Фармакокинетика
Биодоступн. 10-20%
Метаболизм CYP3A4
Период полувывед. 20-40 часов
Лекарственные формы
таблетки по 20, 40 и 80 мг
Способы введения
пероральный
 Медиафайлы на Викискладе

Клиническая эффективность

Луразидон исследован в обширной клинической программе, включавшей исследования как краткосрочной, так и долгосрочной противорецидивной эффективности при шизофрении и депрессивных эпизодах, обусловленных биполярным аффективным расстройством I типа как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии с препаратами лития или вальпроевой кислоты[8].

Шизофрения

Эффективность луразидона для лечения острого рецидива шизофрении была продемонстрирована в ходе пяти многоцентровых, плацебо-контролируемых, двойных-слепых 6-недельных клинических исследований (КИ) в дозах от 40 до 160 миллиграмм один раз в день, в которых основной показатель эффективности определялся как среднее изменение суммы баллов к 6-й неделе терапии относительно исходного значения по оценке с помощью Шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS)[9][10][11][12][13]. Статистически значимые отличия от плацебо были зарегистрированы уже на 4-й день терапии[7]. Кроме того, луразидон превосходил плацебо по заранее определённому вторичному показателю эффективности – показателю шкалы общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S)[7]. В двух из пяти краткосрочных исследований для оценки чувствительности в одной из параллельных с луразидоном и плацебо групп использовались оланзапин и кветиапин типа XR. Оба препарата продемонстрировали значительное преимущество перед плацебо, но не перед луразидоном, то есть по результатам РКИ луразидон был равноэффективен как с оланзапином, так и с кветиапином XR в терапии острого рецидива психотической симптоматики шизофрении[10][13]. Кроме того, краткосрочная эффективность луразидона при лечении шизофрении оценивалась в ходе нескольких объединённых анализов данных вышеупомянутых 6-недельных исследований. Так, объединённый анализ пяти РКИ (n = 1029) с использованием пятифакторной модели шкалы PANSS показал, что луразидон в фиксированных дозах 40-160 мг/сут статистически достоверно улучшал к 6-й неделе терапии как общий балл шкалы PANSS (p < 0,001; величина эффекта — 0,45), так и показатели позитивной, негативной симптоматики шизофрении, нарушения мышления, агрессивности/возбуждения, а также депрессии/тревоги[14].

Симптомы депрессии широко распространены при шизофрении, и их наличие может ухудшить клинические результаты. В ходе краткосрочных исследований применялась шкала Монтгомери-Асберг для оценки депрессии (MADRS), и объединённый анализ четырёх рандомизированных плацебо-контролируемых 6-недельных КИ у пациентов с шизофренией (n = 1330) показал, что луразидон является эффективным антидепрессантом у пациентов с депрессивными симптомами, ассоциированными с шизофренией: лечение луразидоном приводило к статистически достоверному, большему улучшению депрессивной симптоматики в сравнении с плацебо. Среднее изменение балла шкалы MADRS составило -2,8 в группе луразидона и -1,4 в группе плацебо (p < 0,001; величина эффекта — 0,24)[15].

Долгосрочная эффективность препарата изучалась в двойном-слепом РКИ, где луразидон продемонстрировал более высокие показатели ремиссии и меньший риск госпитализации в сравнении с кветиапином XR[16]. Оценка вероятности госпитализации по Каплану-Мейеру к 12 месяцу была статистически достоверно ниже у пациентов в группе луразидона (9,8%) в сравнении с группой кветиапина XR (23,1%; p < 0,05). 12 месяцев лечения луразидоном было связано с 56,7% сокращением риска госпитализации в сравнении с кветиапином XR. Отмечалось статистически достоверно большее изменение общего балла PANSS (-34,6; p < 0,01 от исходного уровня острой фазы исследования и -5,0; p < 0,01 от исходного уровня расширенной 12-месячной фазы) и субшкалы позитивных симптомов PANSS (-12,3; p < 0,01 от исходного уровня острой фазы исследования и -1,5; p < 0,01 от исходного уровня расширенной 12-месячной фазы) в группе луразидона в сравнении с группой кветиапина XR. Помимо этого, было обнаружено и статистически достоверное превосходство луразидона над кветиапином XR по оценке изменений по шкале MADRS от исходного уровня острой фазы РКИ до финальной оценки по завершении расширенной 12-месячной фазы (-6,0 против -3,8; p < 0,05)[16].

Кроме клинического состояния, чрезвычайно важным при длительной поддерживающей терапии шизофрении является уровень социального функционирования, и оказывающий на него наибольшее влияние когнитивный статус пациентов. В одном из двойных слепых рандомизированных клинических исследований[17] было показано, что изменение композитного индекса, полученного при проведении компьютеризированной нейрокогнитивной батареи тестов CogState, оказалось статистически значимо лучше при использовании луразидона в дозе 160 мг в сравнении как с группой плацебо (p = 0,038), так и с группой кветиапина XR (p = 0,018). В расширенной 12-месячной фазе этого исследования изменение композитного индекса по сравнению с его первоначальным значением было также более выражено для объединённой группы луразидона в сравнении с группой кветиапина XR как на 19-й (p = 0,05), так и на 32-й неделях терапии (p = 0,008). В проведенном ретроспективном анализе этого исследования улучшение когнитивного функционирования по композитному нейрокогнитивному Z-баллу было достоверно выше в группе пациентов, получавших луразидон в финальной дозе 120 мг/сут (p = 0,02) и 160 мг/сут (p = 0,05)[18].

Шизофрения у подростков

Луразидон также может быть эффективен при лечении шизофрении у подростков с 13 лет. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом РКИ луразидон в дозах 40 и 80 мг/сут показал статистически достоверное и клинически значимое улучшение как позитивной, так и негативной, когнитивной и аффективной симптоматики шизофрении по шкале PANSS, по сравнению с плацебо[19]. Кроме того, на основании двухлетнего открытого расширенного исследования при более длительном лечении продолжает наблюдаться постоянное улучшение состояния пациентов[20]. Луразидон хорошо переносился и имел минимальное влияние на аппетит, массу тела и метаболические параметры. Это особенно важно при лечении подростков, в связи с их эндокринной неустойчивостью и особой повышенной чувствительностью к метаболическим ПЭ при применении АП[19][20].

Биполярное аффективное расстройство

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании монотерапии с применением луразидона депрессии в рамках БАР I типа пациенты получали лечение луразидоном (20-60 мг/сут [n = 166] или 80-120 мг/сут [n = 169]) или плацебо (n = 170) в течение 6 недель. Оценка проводилась по шкалам MADRS и CGI-BP. Луразидон значительно снижал средние общие баллы по шкале MADRS на 6-й неделе как в группе 20-60 мг/сут (-15,4; величина эффекта = 0,51), так и в группе 80-120 мг/сут (-15,4; величина эффекта = 0,51) по сравнению с плацебо (-10,7). Точно так же лечение луразидоном привело к значительно большему снижению тяжести депрессии по шкале CGI-BP как для группы 20-60 мг/сут (-1,8; величина эффекта = 0,61), так и для группы 80-120 мг/сут (-1,7; величина эффекта = 0,50) по сравнению с плацебо (-1,1). Обе группы луразидона также продемонстрировали значительное улучшение симптомов тревоги. Частота прекращения приема из-за побочных эффектов была аналогичной в группах 20-60 мг/сут (6,6%), 80-120 мг/сут (5,9%) и плацебо (6,5%)[21].

В одном исследовании оценивали эффективность луразидона, в качестве дополнительной терапии литием или вальпроатом при биполярной депрессии I типа. Пациенты были рандомизированы в группу луразидона (N = 183) или плацебо (N = 165), добавленным к терапевтическим уровням лития или вальпроата. Динамика депрессивной симптоматики оценивалась по шкалам MADRS и CGI-BP. Лечение луразидоном значительно снизило средний общий балл по шкале MADRS на 6-й неделе по сравнению с группой плацебо (-17,1 против -13,5; величина эффекта = 0,34). Точно так же лечение луразидоном привело к значительно большему снижению тяжести депрессии по шкале CGI-BP по сравнению с плацебо (-1,96 против -1,51; величина эффекта = 0,36), а также к значительному улучшению симптомов тревоги. Частота прекращения лечения из-за побочных эффектов составила 6,0% и 7,9% в группах луразидона и плацебо, соответственно[22].

Депрессия при БАР-I у детей

В недавнем исследовании[23] пациенты в возрасте 10-17 лет с биполярной депрессией I типа, завершившие 6-недельное двойное слепое исследование луразидона по сравнению с плацебо, имели право на участие в двухлетнем расширенном открытом исследовании, в котором пациенты продолжали принимать луразидон в гибких дозах (20–80 мг/сут) или переходили с плацебо на луразидон. Показатели эффективности включали пересмотренную шкалу оценки детской депрессии (CDRS-R) и Шкалу общего клинического впечатления и тяжести биполярной депрессии (CGI-BP-S). Функционирование оценивалось с использованием шкалы глобальной оценки детей (CGAS), при этом значение более 70 баллов указывало на отсутствие клинически значимого функционального нарушения. Критерии ответа были соблюдены, если пациент достиг 50% снижения балльной оценки от исходного уровня в двойной-слепой фазе по общему баллу CDRS-R: критерии ремиссии были соблюдены, если пациент достиг общего балла CDRS-R = 28 и общего балла YMRS = 8 и CGI-BP-S = 3, и пациент считался соответствующим критериям выздоровления, если он достиг ремиссии с показателем CGAS > 70. Кроме того, также был проанализирован более строгий результат - устойчивая ремиссия, которая требовала, чтобы пациент соответствовал критериям ремиссии в течение 24 недель подряд. В общей сложности 306 пациентов завершили двойное-слепое 6-недельное исследование и вошли в расширенное открытое исследование; 195 (63,7%) пациентов завершили курс лечения в течение одного года, а 168 (54,9%) пациентов завершили курс лечения в течение двух лет. Процент ответчиков на начало открытой фазы, в конце первого года и в конце второго года открытой фазы составлял: 51,0%, 88,4% и 91,1% соответственно; частота ремиссии составила 24,3%, 61,3% и 75,6% соответственно. Устойчивая ремиссия была достигнута у 37,2% пациентов через год и 57% пациентов через два года. Таким образом, у детей и подростков с биполярной депрессией при лечении луразидоном до 2 лет наблюдалось неуклонное улучшение депрессивных симптомов, что приводило к прогрессивно более высокому уровню ответа, ремиссии, выздоровления и более строго рассчитанному результату устойчивой ремиссии[23].

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными действиями луразидона в клинических испытаниях являлись тошнота, сонливость, экстрапирамидные расстройства (акатизия, паркинсонизм, дистония), тревога и ажитация[24], бессонница[25], седация, головная боль, головокружение, рвота[26]. Акатизия и сонливость являются дозозависимыми побочными эффектами[25]. Наблюдалось также повышение уровня глюкозы натощак[27]. По другим данным, клинически значимого изменения уровня глюкозы и липидов не наблюдалось[28][25].

Луразидон, по-видимому, может вызывать такие общие для различных антипсихотиков побочные действия, как ортостатическая гипотензия и обмороки, злокачественный нейролептический синдром, поздняя дискинезия, увеличение веса и метаболические нарушения, гиперпролактинемия и связанные с ней расстройства (нарушения репродуктивной функции, снижение плотности костной ткани и др.)[24].

Поскольку для луразидона характерно низкое или очень низкое связывание с такими «нежелательными» рецепторными мишенями, как H1 гистаминовые рецепторы, 5-HT2C серотониновые рецепторы, М-холинергические, α1 адренорецепторы, D1 и D4 дофаминовые рецепторы[29][30][31][32][33], при его приёме маловероятно развитие таких побочных эффектов, как дневная сонливость, ортостатическая гипотензия и тахикардия, Повышение аппетита, прибавка массы тела, метаболические нарушения, снижение либидо, импотенция, антихолинергические эффекты (парез аккомодации глаз, запоры, задержка мочи, сухость во рту, нарушения памяти и когнитивных функций)[4].

Влияние на массу тела

Луразидон обладает благоприятным профилем побочных эффектов с минимальным влиянием на массу тела и метаболический профиль. Так, в 12-месячном исследовании безопасности и переносимости луразидона с рисперидоном в качестве активного контроля отмечалось увеличение медианы глюкозы натощак при применении рисперидона, но не луразидона (медиана изменений уровня глюкозы (мг/дл, LOCF) для луразидона -0,5; для рисперидона 3,0; p = 0,005)[34]. Помимо этого, отмечалось сокращение средней массы тела (–0,97 ± 5,06 кг) и индекса массы тела (ИМТ) (–0.33 ± 1,71 кг/м2) у пациентов, получавших луразидон, тогда как у пациентов, получавших рисперидон, эти показатели выросли (1,47 ± 5,03 кг и 0,53 ± 1,76 кг/м2 соответственно); эта разница оказалась статистически достоверной для обоих показателей (P < 0,001 для каждого)[34]. В расширенной открытой фазе КИ с гибким дозированием (40-120 мг/сут) лечение луразидоном было эффективным и в целом хорошо переносилось в течение 6 месяцев у пациентов, завершивших 6-недельное лечение луразидоном, оланзапином или плацебо; пациенты, изначально получавшие плацебо или луразидон испытывали небольшое повышение веса и минимальные изменения метаболических параметров в течение последующего лечения в открытой фазе в течение 6 месяцев, тогда как у пациентов, изначально набравших вес на оланзапине, наблюдалось сокращение массы тела и улучшение уровня липидов после переключения на луразидон[35].

Влияние на пролактин

Способность повышать уровень пролактина зависит, главным образом, от способности антипсихотика проникать через ГЭБ, что определяет антипсихотическую дозу, применяемую в клинике. Низкая способность проникать через ГЭБ определяет более высокие концентрации антипсихотика на периферии. Поскольку гипофиз находится не за ГЭБ, он подвергается воздействию циркулирующих уровней антипсихотика в крови[36][37]. Ввиду высокой липофильности луразидон хорошо проникает через ГЭБ[29].

Для оценки долгосрочной безопасности луразидона у пациентов с шизофренией был проведен анализ двойного слепого сравнительного с рисперидоном исследования. Клинически стабильные взрослые амбулаторные пациенты с шизофренией были рандомизированы в соотношении 2:1 на 12 месяцев двойного слепого лечения с гибкими дозами луразидона (40–120 мг) или рисперидона (2–6 мг) один раз в сутки. Анализ уровней пролактина для пациентов мужского и женского пола показал стойкое повышение уровня пролактина для пациентов, рандомизированных в группы рисперидона, и практически отсутствие изменений для пациентов, получавших луразидон. Медианное изменение пролактина от исходного уровня у пациентов женского пола к 6 неделе терапии в группе рисперидона составило 40 нг/мл, а в группе луразидона – 0,9 нг/мл, а к концу 12 месяца – 28,4 нг/мл и 0,1 нг/мл соответственно. Таким образом, показано стойкое повышение уровня пролактина у пациентов, рандомизированных в группу рисперидона, и практически полное отсутствие изменений у пациентов, получавших луразидон[34].

Дневная сонливость

Поскольку дневная сонливость является значительным фактором риска несоблюдения режима лечения, ухудшения когнитивных функций, профессиональной состоятельности и качества жизни, для систематической оценки этого неблагоприятного эффекта использовалась проверенная Шкала сонливости Эпворта. Лечение луразидоном в дозах 80 и 160 мг/сут не было связано с увеличением сонливости по шкале Эпворта (улучшение уровня бодрствования), тогда как лечение кветиапином было связано со значительным увеличением дневной сонливости[38]. Согласно инструкции по медицинскому применению сонливость наблюдается примерно у 10% пациентов, что связано с сонливостью, наблюдаемой у некоторых пациентов в первые часы после приема препарата, поэтому рекомендуемый режим дозирования предусматривает однократный вечерний прием препарата с последним приемом пищи[7].

QTc интервал

В программе клинических исследований луразидона не наблюдалось нежелательных явлений, связанных с удлинением интервала QT. У пациентов в рамках исследований не сообщалось об удлинении интервала QT свыше 500 м/сек, не отмечалось случаев аритмии, желудочковой тахикардии, фибрилляции или трепетания желудочков, у пациентов, получавших луразидон во всех краткосрочных и долгосрочных исследованиях[39]. В специально проведенном исследовании влиянии луразидона на интервал QT с участием 73 пациентов c шизофренией или шизоаффективным расстройством, получавших луразидон 120 мг/сут или 600 мг/сут, ни один из пациентов не продемонстрировал удлинение интервала QT на >60 мсек от исходного уровня или продолжительности интервала QT > 480 мсек[39].

Лекарственные взаимодействия

Луразидон метаболизируется главным образом в печени через систему цитохрома CYP3A4, и его совместный приём с препаратами, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол) или сильными индукторами (например, рифампицин), противопоказан[40].

Фармакодинамика

Луразидон – это селективный антагонист дофаминовых и моноаминовых рецепторов, обладающий высоким сродством к D2 дофаминовым и 5-HT2А и 5-HT7 серотониновым рецепторам (степень сродства 0,994, 0,47 и 0,495 нМ, соответственно)[7]. Среди атипичных антипсихотиков луразидон имеет самый высокий аффинитет к 5-HT7 рецепторам[41]. Луразидон также блокирует α2С и α2А адренорецепторы (степень сродства 10,8 и 40,7 нМ, соответственно), обладает частичным агонизмом к 5-HT1А серотониновым рецепторам со степенью сродства 6,38 нМ. Луразидон клинически значимо не связывается с H1 гистаминовыми и мускариновыми рецепторами[7].

Антипсихотическое и нормотимическое действие луразидона, как и других антипсихотиков связано с блокадой D2 рецепторов дофамина. При этом луразидон обладает очень высокой селективностью именно к D2 подтипу дофаминовых рецепторов, не связываясь в применяемых дозах с D1 и D4 рецепторами[30][42][43]. Считается, что отсутствие значимого связывания луразидона с D1 и D4, блокада которых в префронтальной коре приводит к ухудшению когнитивного функционирования, лежит в основе прокогнитивного эффекта луразидона, особенно выраженного у пациентов с шизофренией[42][44]. В диапазоне однократных доз от 40 до 80 мг луразидон обеспечивает >60% занятость D2 рецепторов в базальных ганглиях, необходимую для достижения антипсихотического действия[45]. Таким образом, минимальной антипсихотической является доза 40 мг/сут, а доза в 20 мг/сут обладает достоверной антидепрессивной эффективностью, по-видимому, за счет выраженного 5-HT7-антагонизма и парциального 5-HT1А-агонизма[46].

Теоретические представления о механизме действия луразидона, лежащем в основе его выраженное прокогнитивное, антинегативное и антидепрессивное действие связаны с представлением о его способности повышать уровень дофамина и серотонина в префронтальной коре[46]. Стимуляция 5-HT1А рецепторов на телах тормозных ГАМКергических нейронов префронтальной коры приводит к ингибированию высвобождения ГАМК и ускоряет глутаматергические пирамидные нейроны, проецирующиеся в катехоламинергические ядра ствола мозга. Это повышает возбуждающую глутаматергическую нейротрансмиссию на телах дофаминергических нейронов (VTA), что, в свою очередь приводит к увеличению активности мезокортикального дофаминергического пути, проецирующегося в префронтальную кору[47]. 5-HT7 и 5-HT2А рецепторы – возбуждающие. В коре они также располагаются на телах тех же ГАМКергических нейронов, что и 5-HT1А (тормозные), поэтому блокада 5-HT2А и 5-HT7 рецепторов приводит функционально тем же эффектам, что и стимуляция 5-HT1А рецепторов, и синергически повышает уровень дофамина в префронтальной коре. Таким образом, стимуляция 5-HT1А рецепторов имеет однонаправленное с блокадой 5-HT2А/5-HT7 рецепторов действие[47]. Под действием луразидона быстрой десенситизации подвергаются не только 5-HT1А ауторецепторы на телах серотонинергических нейронов, но также и 5-HT7 рецепторы, расположенные на ГАМКергических нейронах ядер шва, тормозящих активность серотонинергических нейронов. Таким образом, инактивируются оба контура отрицательной обратной связи внутри DRN, что приводит к выраженному дезингибированию серотонинергической нейротрансмиссии[48].

Фармакокинетика
Основной источник: [7]

Луразидон следует принимать с едой. При приёме с порцией пищи не менее 350 ккал биодоступность луразидона увеличивается в 2 раза.

Всасывание

Tmax в крови составляет от 1 до 3 ч. После приёма луразидона с пищей средняя Сmах и AUC увеличивались в 2–3 и 1,5–2 раза соответственно по сравнению со значениями после приёма луразидона натощак.

Распределение

После приёма внутрь 40 мг луразидона средний кажущийся Vd составлял приблизительно 6000 л. Луразидон значительно (на 99%) связывается белками плазмы крови.

Метаболизм

Луразидон метаболизируется в основном при участии изофермента CYP3А4. Основными путями метаболизма являются окислительное N-деалкилирование, гидроксилирование нонборнанового кольца, S-окисление.

Луразидон метаболизируется с образованием двух активных метаболитов (ID-14283 и ID-14326) и двух неактивных метаболитов (ID-20219 и ID-20220). На долю луразидона и его метаболитов (ID-14283, ID-14326, ID-20219 и ID-20220) приходится приблизительно 11,4; 4,1; 0,4; 24 и 11% радиоактивности плазмы соответственно. Активный метаболит ID-14283 метаболизируется в основном при участии изофермента CYP3A4. Фармакодинамический эффект обусловлен действием луразидона и его активного метаболита ID-14283 на дофаминовые и серотониновые рецепторы.

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон не является субстратом изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1.

В исследованиях in vitro луразидон не показал прямой или слабый ингибирующий эффект (прямой или зависимый от времени, 105,9 мкмоль) в отношении изоферментов CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияние луразидона на фармакокинетику ЛС, являющихся субстратами изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1.

В исследованиях in vitro было выявлено, что луразидон является субстратом для эффлюксных переносчиков P-gp и BCRP. Луразидон не является субстратом для активного транспорта с помощью транспортных полипептидов органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3.

Также исследования in vitro показывают, что луразидон является ингибитором P-gp, BCRP и транспортеров органических катионов первого типа (ОСТ1). Луразидон не оказывает клинически значимый ингибирующий эффект на ОАТР1В1, ОАТР1В3, транспортеры органических катионов второго типа (ОСТ2), транспортеры органических анионов первого (ОАТ1) и третьего типов (ОАТ3), почечные транспортеры МАТЕ1 и МАТЕ2К или экспортирующую помпу желчных кислот (BSEP).

Выведение

T 1/2 составляет около 20–40 ч. После приёма внутрь луразидона, меченного радиоактивным изотопом, около 67% дозы выводится кишечником и около 19% — почками. Моча содержит главным образом метаболиты вследствие минимальной почечной экскреции исходного соединения.

Фармакокинетические параметры луразидона линейны в диапазоне общей суточной дозы от 20 до 160 мг. Равновесная концентрация Css луразидона достигается в течение 7 дней с момента начала терапии.

Примечания
  1. Lurasidone - Sumitomo Dainippon Pharma - AdisInsight. adisinsight.springer.com. Дата обращения: 25 ноября 2021.
  2. Martin P. Cruz. Lurasidone HCl (Latuda), an Oral, Once-Daily Atypical Antipsychotic Agent for the Treatment of Patients with Schizophrenia // Pharmacy and Therapeutics. — 2011-8. — Т. 36, вып. 8. — С. 489–492. — ISSN 1052-1372.
  3. Stephen M. Stahl. Stahl's essential psychopharmacology : neuroscientific basis and practical application. — Fourth edition. — Cambridge, 2013. — xv, 608 pages с. — ISBN 978-1-107-02598-1, 1-107-02598-2, 978-1-107-68646-5, 1-107-68646-6, 978-0-521-85702-4, 0-521-85702-3.
  4. Беккер РА, Быков ЮВ. Эффективность и безопасность антипсихотика III поколения луразидона (Латуда) при шизофрении и биполярных депрессиях (обзор литературы с комментариями). (рус.) // Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина №04 2019.
  5. com/LatudaPrescribingInformation.pdf Latuda (lurasidone HCl). Tablets US prescribing information.
  6. Radhika Bawa, Jonathan R. Scarff. Lurasidone: A New Treatment Option for Bipolar Depression—A Review // Innovations in Clinical Neuroscience. — 2015. — Т. 12, вып. 1-2. — С. 21–23. — ISSN 2158-8333.
  7. Государственный реестр лекарственных средств. grls.rosminzdrav.ru. Дата обращения: 25 ноября 2021.
  8. Шмуклер АБ. Новый атипичный антипсихотик луразидон: результаты рандомизированных клинических исследований // Социальная и клиническая психиатрия. 2019. №3.
  9. Mitsutaka Nakamura, Masaaki Ogasa, John Guarino, Debra Phillips, Joseph Severs. Lurasidone in the treatment of acute schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled trial // The Journal of Clinical Psychiatry. — 2009-06. — Т. 70, вып. 6. — С. 829–836. — ISSN 1555-2101. — doi:10.4088/JCP.08m04905.
  10. Herbert Y. Meltzer, Josephine Cucchiaro, Robert Silva, Masaaki Ogasa, Debra Phillips. Lurasidone in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo- and olanzapine-controlled study // The American Journal of Psychiatry. — 2011-09. — Т. 168, вып. 9. — С. 957–967. — ISSN 1535-7228. — doi:10.1176/appi.ajp.2011.10060907.
  11. Henry A. Nasrallah, Robert Silva, Debra Phillips, Josephine Cucchiaro, Jay Hsu. Lurasidone for the treatment of acutely psychotic patients with schizophrenia: a 6-week, randomized, placebo-controlled study // Journal of Psychiatric Research. — 2013-05. — Т. 47, вып. 5. — С. 670–677. — ISSN 1879-1379. — doi:10.1016/j.jpsychires.2013.01.020.
  12. Masaaki Ogasa, Tatsuya Kimura, Mitsutaka Nakamura, John Guarino. Lurasidone in the treatment of schizophrenia: a 6-week, placebo-controlled study // Psychopharmacology. — 2013-02. — Т. 225, вып. 3. — С. 519–530. — ISSN 1432-2072. — doi:10.1007/s00213-012-2838-2.
  13. Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Kaushik Sarma, Lei Xu, Chuanchieh Hsu. Efficacy and safety of lurasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled trial // Schizophrenia Research. — 2013-04. — Т. 145, вып. 1-3. — С. 101–109. — ISSN 1573-2509. — doi:10.1016/j.schres.2013.01.009.
  14. A. Loebel, J. Cucchiaro, R. Silva, Y. Mao, J. Xu. Efficacy of lurasidone across five symptom dimensions of schizophrenia: pooled analysis of short-term, placebo-controlled studies // European Psychiatry: The Journal of the Association of European Psychiatrists. — 2015-01. — Т. 30, вып. 1. — С. 26–31. — ISSN 1778-3585. — doi:10.1016/j.eurpsy.2014.08.001.
  15. Henry A. Nasrallah, Josephine B. Cucchiaro, Yongcai Mao, Andrei A. Pikalov, Antony D. Loebel. Lurasidone for the treatment of depressive symptoms in schizophrenia: analysis of 4 pooled, 6-week, placebo-controlled studies // CNS spectrums. — 2015-04. — Т. 20, вып. 2. — С. 140–147. — ISSN 1092-8529. — doi:10.1017/S1092852914000285.
  16. Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Jane Xu, Kaushik Sarma, Andrei Pikalov. Effectiveness of lurasidone vs. quetiapine XR for relapse prevention in schizophrenia: A 12-month, double-blind, noninferiority study // Schizophrenia Research. — 2013-06. — Т. 147, вып. 1. — С. 95–102. — ISSN 0920-9964. — doi:10.1016/j.schres.2013.03.013.
  17. Philip D. Harvey, Cynthia O. Siu, Jay Hsu, Josephine Cucchiaro, Paul Maruff. Effect of lurasidone on neurocognitive performance in patients with schizophrenia: A short-term placebo- and active-controlled study followed by a 6-month double-blind extension // European Neuropsychopharmacology. — 2013-11. — Т. 23, вып. 11. — С. 1373–1382. — ISSN 0924-977X. — doi:10.1016/j.euroneuro.2013.08.003.
  18. Philip D. Harvey, Cynthia O. Siu, Masaaki Ogasa, Antony Loebel. Effect of lurasidone dose on cognition in patients with schizophrenia: Post-hoc analysis of a long-term, double-blind continuation study // Schizophrenia Research. — 2015-08. — Т. 166, вып. 1-3. — С. 334–338. — ISSN 0920-9964. — doi:10.1016/j.schres.2015.06.008.
  19. Robert Goldman, Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Ling Deng, Robert L. Findling. Efficacy and Safety of Lurasidone in Adolescents with Schizophrenia: A 6-Week, Randomized Placebo-Controlled Study // Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. — 2017-08. — Т. 27, вып. 6. — С. 516–525. — ISSN 1557-8992 1044-5463, 1557-8992. — doi:10.1089/cap.2016.0189.
  20. Matt Shirley. Lurasidone in schizophrenia in adolescents: a profile of its use // Drugs & Therapy Perspectives. — 2021-08. — Т. 37, вып. 8. — С. 347–353. — ISSN 1179-1977 1172-0360, 1179-1977. — doi:10.1007/s40267-021-00849-8.
  21. Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Robert Silva, Hans Kroger, Jay Hsu. Lurasidone Monotherapy in the Treatment of Bipolar I Depression: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study // American Journal of Psychiatry. — 2014-02. — Т. 171, вып. 2. — С. 160–168. — ISSN 1535-7228 0002-953X, 1535-7228. — doi:10.1176/appi.ajp.2013.13070984.
  22. Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Robert Silva, Hans Kroger, Kaushik Sarma. Lurasidone as Adjunctive Therapy With Lithium or Valproate for the Treatment of Bipolar I Depression: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study (англ.) // American Journal of Psychiatry. — 2014-02. — Vol. 171, iss. 2. — P. 169–177. — ISSN 1535-7228 0002-953X, 1535-7228. — doi:10.1176/appi.ajp.2013.13070985.
  23. Manpreet Singh, Michael Tocco, Edward Schweizer, Andrei Pikalov. Long-Term Effectiveness of Lurasidone in Pediatric Bipolar Depression: Response, Remission and Recovery (англ.) // CNS Spectrums. — 2021-04. — Vol. 26, iss. 2. — P. 148–148. — ISSN 2165-6509 1092-8529, 2165-6509. — doi:10.1017/S1092852920002345.
  24. LATUDA (lurasidone hydrochloride) tablet, film coated (англ.). DailyMed. U. S. National Library of Medicine.
  25. Samalin L, Garnier M, Llorca PM. Clinical potential of lurasidone in the management of schizophrenia // Ther Clin Risk Manag. — 2011. — № 7. — С. 239—50. — doi:10.2147/TCRM.S12701. — PMID 21753886.
  26. Yasui-Furukori N. Update on the development of lurasidone as a treatment for patients with acute schizophrenia // Drug Des Devel Ther. — 2012. — Т. 6. — С. 107—15. — doi:10.2147/DDDT.S11180. — PMID 22675261.
  27. lurasidone (Rx) - Latuda [Internet]. Medscape Reference. [cited 2013 Oct 1]. Available from: http://reference.medscape.com/drug/latuda-lurasidone-999605#4
  28. Alamo C, López-Muñoz F, García-García P. The effectiveness of lurasidone as an adjunct to lithium or divalproex in the treatment of bipolar disorder // Expert Rev Neurother. — 2014 Jun. — Т. 14, № 6. — С. 593—605. — doi:10.1586/14737175.2014.915741. — PMID 24779382.
  29. Silvio Caccia, Pasina, Alessandro Nobili. Critical appraisal of lurasidone in the management of schizophrenia // Neuropsychiatric Disease and Treatment. — 2012-04. — С. 155. — ISSN 1176-6328. — doi:10.2147/ndt.s18059.
  30. Tadashi Ishibashi, Tomoko Horisawa, Kumiko Tokuda, Takeo Ishiyama, Masaaki Ogasa. Pharmacological Profile of Lurasidone, a Novel Antipsychotic Agent with Potent 5-Hydroxytryptamine 7 (5-HT7) and 5-HT1A Receptor Activity // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 2010-04-19. — Т. 334, вып. 1. — С. 171–181. — ISSN 1521-0103 0022-3565, 1521-0103. — doi:10.1124/jpet.110.167346.
  31. Roger S McIntyre, Danielle S Cha, Mohammad Alsuwaidan, Diane McIntosh, Alissa M Powell. A review of published evidence reporting on the efficacy and pharmacology of lurasidone // Expert Opinion on Pharmacotherapy. — 2012-05-05. — Т. 13, вып. 11. — С. 1653–1659. — ISSN 1744-7666 1465-6566, 1744-7666. — doi:10.1517/14656566.2012.683174.
  32. Massimo Carlo Mauri. Reply to Periclou et al.: “Clinical Pharmacokinetics of Atypical Antipsychotics: An Update” // Clinical Pharmacokinetics. — 2019-07-11. — Т. 58, вып. 9. — С. 1217–1218. — ISSN 1179-1926 0312-5963, 1179-1926. — doi:10.1007/s40262-019-00796-8.
  33. Hua Zhang, Hubo Wang, Xueyan Zhu, Zhedong Yuan, Huijuan Jiang. Lurasidone hydrochloride // Acta Crystallographica Section E Structure Reports Online. — 2012-04-13. — Т. 68, вып. 5. — С. o1357–o1357. — ISSN 1600-5368. — doi:10.1107/s1600536812012883.
  34. Leslie Citrome, Josephine Cucchiaro, Kaushik Sarma, Debra Phillips, Robert Silva. Long-term safety and tolerability of lurasidone in schizophrenia // International Clinical Psychopharmacology. — 2012-05. — Т. 27, вып. 3. — С. 165–176. — ISSN 0268-1315. — doi:10.1097/yic.0b013e32835281ef.
  35. Stephen M. Stahl, Josephine Cucchiaro, Doreen Simonelli, Jay Hsu, Andrei Pikalov. Effectiveness of Lurasidone for Patients With Schizophrenia Following 6 Weeks of Acute Treatment With Lurasidone, Olanzapine, or Placebo // The Journal of Clinical Psychiatry. — 2013-03-13. — Т. 74, вып. 05. — С. 507–515. — ISSN 0160-6689. — doi:10.4088/jcp.12m08084.
  36. Liana Dehelean, Ana-Maria Romosan, Ion Papava, Cristina Ana Bredicean, Victor Dumitrascu. Prolactin response to antipsychotics: An inpatient study (англ.) // PLOS ONE / Kenji Hashimoto. — 2020-02-04. — Vol. 15, iss. 2. — P. e0228648. — ISSN 1932-6203. — doi:10.1371/journal.pone.0228648.
  37. Subramoniam Madhusoodanan, Suprit Parida, Carolina Jimenez. Hyperprolactinemia associated with psychotropics-a review (англ.) // Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. — 2010-05-06. — Vol. 25, iss. 4. — P. 281–297. — doi:10.1002/hup.1116.
  38. Antony Loebel, Josephine Cucchiaro, Kaushik Sarma, Lei Xu, Chuanchieh Hsu. Efficacy and safety of lurasidone 80mg/day and 160mg/day in the treatment of schizophrenia: A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled trial (англ.) // Schizophrenia Research. — 2013-04. — Vol. 145, iss. 1-3. — P. 101–109. — doi:10.1016/j.schres.2013.01.009.
  39. Human medicines European public assessment report (EPAR): Latuda, lurasidone, Schizophrenia, Date of authorisation: 20/03/2014, Revision: 17, Status: Authorised // Case Medical Research. — 2019-09-02. — ISSN 2643-4652. — doi:10.31525/cmr-6036d0.
  40. Citrome L. Lurasidone for schizophrenia: a brief review of a new second-generation antipsychotic // Clin Schizophr Relat Psychoses. — 2011 Jan. — Т. 4, № 4. — С. 251—7. — doi:10.3371/CSRP.4.4.5. — PMID 21177242.
  41. Norio Yasui-Furukori. Update on the development of lurasidone as a treatment for patients with acute schizophrenia // Drug Design, Development and Therapy. — 2012-05. — С. 107. — ISSN 1177-8881. — doi:10.2147/dddt.s11180.
  42. Takeshi Murai, Tomokazu Nakako, Kazuhito Ikeda, Masaru Ikejiri, Takeo Ishiyama. Lack of dopamine D4 receptor affinity contributes to the procognitive effect of lurasidone // Behavioural Brain Research. — 2014-03. — Т. 261. — С. 26–30. — ISSN 0166-4328. — doi:10.1016/j.bbr.2013.11.036.
  43. Leslie Citrome. Lurasidone for Schizophrenia: A Brief Review of a New Second-Generation Antipsychotic // Clinical Schizophrenia & Related Psychoses. — 2011-01. — Т. 4, вып. 4. — С. 251–257. — ISSN 1935-1232. — doi:10.3371/csrp.4.4.5.
  44. Stephen M. Stahl. Stahl's essential psychopharmacology : prescriber's guide. — Sixth edition. — Cambridge, United Kingdom, 2017. — xvi, 868 pages с. — ISBN 978-1-316-61813-4, 1-316-61813-7, 978-1-108-40488-4, 1-108-40488-X.
  45. Dean F. Wong, Hiroto Kuwabara, James Robert Brašić, Thomas Stock, Atul Maini. Determination of dopamine D2 receptor occupancy by lurasidone using positron emission tomography in healthy male subjects (англ.) // Psychopharmacology. — 2013-09. — Vol. 229, iss. 2. — P. 245–252. — ISSN 1432-2072 0033-3158, 1432-2072. — doi:10.1007/s00213-013-3103-z.
  46. Mei Huang, Masakuni Horiguchi, Anna R. Felix, Herbert Y. Meltzer. 5-HT1A and 5-HT7 receptors contribute to lurasidone-induced dopamine efflux // NeuroReport. — 2012-05-09. — Т. 23, вып. 7. — С. 436–440. — ISSN 0959-4965. — doi:10.1097/wnr.0b013e328352de40.
  47. Mei Huang, Sunoh Kwon, Lakshmi Rajagopal, Wenqi He, Herbert Y. Meltzer. 5-HT1A parital agonism and 5-HT7 antagonism restore episodic memory in subchronic phencyclidine-treated mice: role of brain glutamate, dopamine, acetylcholine and GABA // Psychopharmacology. — 2018-07-31. — Т. 235, вып. 10. — С. 2795–2808. — ISSN 1432-2072 0033-3158, 1432-2072. — doi:10.1007/s00213-018-4972-y.
  48. Okada, Fukuyama, Okubo, Shiroyama, Ueda. Lurasidone Sub-Chronically Activates Serotonergic Transmission via Desensitization of 5-HT1A and 5-HT7 Receptors in Dorsal Raphe Nucleus (англ.) // Pharmaceuticals. — 2019-10-06. — Vol. 12, iss. 4. — P. 149. — ISSN 1424-8247. — doi:10.3390/ph12040149.

Ссылки
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.