Флуоксетин

Флуоксетин — антидепрессант (бициклический, производное 1-пропиламина), принадлежащий к селективным или избирательным ингибиторам обратного захвата серотонина (5-HT) в синапсах нейронов ЦНС. Mало влияет на обратный захват норадреналина и дофамина. Слабо действует на холинергические, Н₁-гистаминовые рецепторы и α-адренорецепторы. Флуоксетин способствует повышению концентрации серотонина в структурах головного мозга, что увеличивает длительность стимулирующего действия серотонина на нервную систему. Повышая серотонинергическую передачу, по механизму отрицательной обратной связи ингибирует обмен нейромедиатора. При длительном применении понижает активность 5-НТ₁-рецепторов. Блокирует также обратный захват серотонина в тромбоцитах.

При приёме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ (до 95 % принятой дозы), применение с пищей незначительно тормозит всасывание флуоксетина. Эффект «первого прохождения» через печень слабо выражен. C_max в плазме крови достигается через 6—8 ч. Биодоступность флуоксетина после приёма внутрь составляет более 60 %. Препарат хорошо накапливается в тканях, легко проникает через ГЭБ. Связывание с белками плазмы крови — более 90 %. В печени энантиомеры деметилируются при участии изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 до норфлуоксетина и других неидентифицированных метаболитов, причём S-норфлуоксетин по активности равен R- и S-флуоксетину и превосходит R-норфлуоксетин. Выводится почками, клиренс флуоксетина — 94-704 мл/мин, норфлуоксетина — 60—336 мл/мин. Недостаточность почек не оказывает заметного влияния на скорость выведения флуоксетина. Около 12 % препарата выделяется через ЖКТ. Период полувыведения (T_1/2) флуоксетина составляет 1—3 сут после однократного приёма и 4—6 сут при длительном введении. T_1/2 норфлуоксетина — 4—16 сут в обоих случаях, что вызывает значительную кумуляцию веществ, медленное достижение их равновесного уровня в плазме и длительное присутствие в организме после отмены. У больных с циррозом печени T_1/2 флуоксетина и его метаболитов удлиняется. Выводится в течение 1 недели в основном почками (80 %): в неизменённом виде — 11,6 %, в виде глюкуронида флуоксетина — 7,4 %, норфлуоксетина — 6,8 %, глюкуронида норфлуоксетина — 8,2 %, более 20 % — гиппуровой кислоты, 46 % — других соединений; 15 % выводится кишечником. При нарушении функции почек выведение флуоксетина и его метаболитов замедляется. При гемодиализе не выводится (из-за большого объёма распределения и высокой степени связывания с белками плазмы). Препарат выделяется с грудным молоком (до 25 % от концентрации в сыворотке крови).

Особенностями фармакокинетики флуоксетина объясняется тот факт, что его побочные эффекты могут сохраняться более длительное время, чем у других СИОЗС; риск развития серотонинового синдрома на фоне лекарственных взаимодействий также выше. Поскольку фармакокинетика флуоксетина носит нелинейный характер, повышение его дозы приводит к непропорциональному повышению уровня препарата в крови[7], соответственно к непропорционально выраженному клиническому действию и таким же непропорционально выраженным проявлениям побочных эффектов[8].

Внутрь; при депрессии начальная доза — 20 мг/сут. 1 раз, утром; при необходимости еженедельно дозу увеличивают на 20 мг/сут. Максимальная суточная доза 80 мг в 2—3 приёма. При булимии — 60 мг в 3 приёма. Для пожилых пациентов суточная доза составляет 20 мг. При навязчивых состояниях 20—60 мг/сут. Поддерживающая терапия — 20 мг/сут. Курс лечения 3—4 недели, при обсессивно-компульсивных состояниях — 5 недель и более, при нервной булимии — от 3 мес. и возможен бессрочный приём при повторном лечении.

• Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль[15], сонливость или бессонница, вялость, повышенная утомляемость, астения, бруксизм, нарушение равновесия, деперсонализация[17], раздражительность, дистония[11], акатизия[1][15], тремор, ажитация, усиление тревоги[3], нервозность[12], агрессивность[18], усиление суицидальной наклонности (свойственной больным с депрессивными расстройствами), маниакальный синдром или гипомания, эпилептические припадки[11], обострение параноидного синдрома[16].
• Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, сухость во рту или гиперсаливация, тошнота, диарея, диспепсия, анорексия[11], рвота[12].
• Аллергические реакции[15][16]: кожная сыпь[12], покраснение кожи, крапивница[1].
• Сексуальная дисфункция — частый побочный эффект ингибиторов обратного захвата серотонина. В частности, он может включать в себя трудности сексуального возбуждения, эректильную дисфункцию, потерю интереса к сексу и аноргазмию (невозможность достижения оргазма). Также возможны генитальная нечувствительность[19], нарушение эякуляции[1], утраченный или сниженный ответ на сексуальные стимулы и ангедония при эякуляции. Хотя побочные эффекты в сексуальной сфере обычно обратимы, они могут длиться месяцами, годами или даже постоянно после прекращения приёма препарата[20]; такая ситуация получила название пост-СИОЗС-сексуальной дисфункции.
• Прочие: озноб, лихорадка, повышенное потоотделение, мышечная и суставная боль, васкулиты, увеличение молочных желез или боль в них[1], гиперпролактинемия[21], гипогликемия[1], гипонатриемия[12][1], нарушение остроты зрения[15], гинекологические кровотечения, алопеция, дизурия[17], дисфония, фарингит, чувство жара[12], нарушение дыхания[1], серотониновый синдром (в высоких дозах), артропатии (редко)[16], тахикардия[1], похудение, системные нарушения со стороны лёгких, почек или печени, мидриаз.
• При применении флуоксетина (крайне редко) наблюдались случаи смертельно опасного побочного эффекта — злокачественного нейролептического синдрома, возникающего чаще всего при приёме нейролептиков[8].
• Приём флуоксетина в первом триместре беременности повышает риск нарушений развития сердца у плода[22].

С осторожностью применять флуоксетин у пациентов с острыми сердечно-сосудистыми заболеваниями[12].

При лечении больных с дефицитом массы тела следует учитывать анорексигенные эффекты (возможна прогрессирующая потеря массы тела). У больных сахарным диабетом назначение флуоксетина повышает риск развития гипогликемии, а при его отмене может возникать гипергликемия[24]. В связи с этим доза инсулина и/или любых других гипогликемических лекарственных средств, применяемых внутрь, должна быть скорректирована.

До наступления значительного улучшения в лечении больные должны находиться под наблюдением врача.

Во время лечения флуоксетином следует воздерживаться от приёма алкоголя. С осторожностью назначают флуоксетин при видах деятельности, требующих высокой концентрации внимания и быстроты реакций[13].

В пожилом возрасте лечение флуоксетином следует начинать с ½ дозы.

Симптомы: тошнота, рвота, состояние возбуждения, судороги.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, при судорогах — анксиолитических лекарственных средств (транквилизаторов), симптоматическая терапия.

Проявления взаимодействий флуоксетина с другими препаратами могут наблюдаться не только во время его приёма, но и в течение 2—3 недель после его отмены[25]^:636.

Усиливает эффекты диазепама, этанола и гипогликемических лекарственных средств, трициклических антидепрессантов, тразодона, алпразолама, триазолама, бета-адреноблокаторов, карбамазепина, вальпроата натрия[26], фенитоина[11], барбитуратов[27]. Уменьшает противотревожное действие буспирона. Не рекомендуется сочетать с тразодоном, алпразоламом, буспироном, литием, бупропионом[16]. Изменяет концентрацию в крови лития[12], в результате чего усиливается риск нейротоксичности[28]. Флуоксетин вызывает повышение уровня основного метаболита бупропиона — гидрокс-бупропиона, способное привести к клиническим проявлениям токсического влияния этого метаболита: кататонии, растерянности и возбуждению[8]. Повышает концентрацию в крови иммунодепрессантов[29].

При сочетании флуоксетина с трициклическими антидепрессантами резко возрастает эффект кардиотоксичности, так как повышается концентрация трициклических антидепрессантов в крови[28]. Не рекомендуется сочетать с имипрамином, дезипрамином, нортриптилином[16]. Исследования показали, что стабильная концентрация имипрамина и дезипрамина в крови после добавления флуоксетина увеличивается в 2—10 раз. Даже после отмены флуоксетина этот эффект может проявиться в течение 3 недель, поскольку флуоксетин имеет большой период полувыведения[11].

Антидепрессанты — ингибиторы МАО не должны применяться совместно с флуоксетином из-за возможного развития серотонинового синдрома[30]. Лечение флуоксетином можно начинать не менее чем через 14 дней после отмены необратимых ингибиторов МАО[13]. Между окончанием лечения флуоксетином и началом терапии необратимыми ингибиторами МАО следует выдерживать промежуток не менее 5 недель, у пожилых пациентов — не менее 8 недель. Между окончанием приёма флуоксетина и началом приёма других СИОЗС необходим промежуток не менее 2 недель[30].

Серотониновый синдром может также возникать при сочетании антидепрессантов группы СИОЗС с кломипрамином, амитриптилином, тразодоном, буспироном, леводопой[31], растительными антидепрессивными препаратами, содержащими зверобой[32], с 5-гидрокситриптофаном, S-аденозилметионином (SAM, гептралом)[33] и триптофаном[34], декстрометорфаном, трамадолом[30] и другими опиоидными анальгетиками[35], карбамазепином, препаратами лития[30], метоклопрамидом[36].

Приём флуоксетина вместе с миртазапином, согласно исследованию 2009 года, в котором участвовали 105 пациентов, позволяет увеличить число пациентов, достигших длительной, устойчивой ремиссии, в 2 раза по сравнению с терапией одним препаратом[37]. Подобные сочетания применяют при резистентных (устойчивых к лечению) депрессиях.

Одновременное применение флуоксетина и типичных нейролептиков приводит к возрастанию риска развития экстрапирамидной симптоматики[28] и к её усилению. Не рекомендуется сочетать флуоксетин с галоперидолом[16] (флуоксетин повышает концентрацию галоперидола в плазме крови[1]). Может повысить также концентрацию в плазме крови клозапина[1]. При сочетании флуоксетина с препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, угнетающее действие на ЦНС обоих препаратов усиливается[25]^:637. Так, при применении совместно с транквилизаторами бензодиазепинового ряда флуоксетин может усиливать выраженность психомоторных нарушений[28]; в частности, усиливает седативное действие и двигательную заторможенность при приёме триазолобензодиазепинов (алпразолама, триазолама), а также барбитуратов[27].

Антибиотики-макролиды (эритромицин, кларитромицин и др.) повышают концентрацию в крови флуоксетина с возможным развитием токсических явлений[26]; кларитромицин в сочетании с флуоксетином способен вызывать психоз[28]. Литий может усиливать и антидепрессивное действие флуоксетина, и токсическое его действие[27]. Триптофан усиливает серотонинергические свойства флуоксетина, поэтому повышенное потребление триптофана, в том числе с пищевыми продуктами, может вызвать усиление ажитации, двигательное беспокойство, нарушения со стороны ЖКТ.

При применении флуоксетина совместно с блокаторами кальциевых каналов (верапамил, нифедипин) отмечались головные боли, отёки, тошнота[38]. При сочетании с диуретиками может развиваться гипонатриемия[25]^:636. Флуоксетин в сочетании со статинами может вызывать проявления миозита[28].

При одновременном применении ЛС, обладающими высокой степенью связывания с белками, возможно повышение концентрации в плазме свободных (несвязанных) ЛС и увеличение риска развития неблагоприятных эффектов. Так, при сочетанном применении флуоксетина и антитромботических средств, флуоксетина и гликозидов наперстянки могут развиваться спутанность сознания, возбуждение, судороги, гипертензия[25]^:129.

Широкую известность в США получили случаи самоубийства и агрессивного поведения на фоне приёма флуоксетина, а также публикации в СМИ и судебные иски к фармацевтической компании Eli Lilly and Company по этому поводу. В общей сложности против Eli Lilly было подано 70 исков. Во всех случаях утверждалось, что до начала приёма этого препарата пациенты не испытывали тягу к самоубийству[39]. Внутренние документы компании свидетельствуют, что Eli Lilly длительное время скрывала информацию о самоубийствах вследствие приёма прозака при клинических испытаниях и объясняла их передозировкой или проявлением депрессии[40]. Как оказалось, компании ещё с 1978 года было известно, что флуоксетин может вызывать у некоторых пациентов странное возбуждённое состояние, провоцирующее их на самоубийство или убийство. В частности, Eli Lilly исключила 76 из 97 случаев самоубийства у лиц, принимавших прозак, из постмаркетингового наблюдательного исследования, результаты которого были предоставлены в FDA[41].

К 1999 году FDA получило сообщения о более чем 2000 самоубийств, связанных с флуоксетином, а четверть сообщений чётко указывали на развитие у пациентов ажитации и акатизии, которые также обусловливают повышенный риск самоубийства. В 2006 году ЕМА (Европейское медицинское агентство) объявило, что родители и врачи должны тщательно следить за детьми и подростками, получающими лечение флуоксетином, особенно за их суицидальными наклонностями[41].

К 2000 году сумма компенсаций в связи с прозаком, которую вынуждена была выплатить Eli Lilly, достигла 50 млн долларов. Судебные иски подавались также в связи с побочными действиями Симбиакса — комбинированного препарата, включающего в себя оланзапин и флуоксетин. По сообщениям некоторых пациентов, принимавших Симбиакс во время беременности, препарат может вызывать такие врождённые дефекты, как расщелина губы и нёба, расщелина позвоночника, анэнцефалия, косолапость[42].

В книге известного американского психолога Ирвинга Кирша «Новые лекарства императора: Разрушение мифа об антидепрессантах» описаны результаты обзора 42 клинических испытаний 6 антидепрессантов, в том числе 4 антидепрессантов группы СИОЗС — флуоксетина, пароксетина, сертралина и циталопрама. Данные некоторых из этих исследований прежде не публиковались, о результатах их умалчивалось. Проанализировав исследования, Кирш отмечал, что разница между препаратами и плацебо в среднем составляла лишь 1,8 балла по шкале Гамильтона — разница хоть и значимая статистически, но бессмысленная клинически[43]. Согласно данным другого исследования, проведённого Киршем с соавторами (мета-анализ 35 клинических испытаний 4 антидепрессантов, включая флуоксетин), разница между антидепрессантами и плацебо достигала клинического значения лишь при очень тяжёлой депрессии[44]. Результаты исследования Кирша вызвали широкий резонанс и обсуждались как в научных журналах, так и в популярных средствах массовой информации[45].

Датский учёный Петер Гётше, один из основателей «Кокрановского сотрудничества», профессор по разработке клинических исследований и их анализу Копенгагенского университета, автор более 70 статей в пятёрке ведущих медицинских журналов, называет флуоксетин «жутким лекарством» и приводит данные о том, что высшее руководство компании Eli Lilly в конце 1980-х годов хотело первоначально отсрочить его выход и лишь тот факт, что компания тогда находилась в глубоком финансовом кризисе, привёл к выпуску препарата на рынок. По утверждению Гётше, ведомство по регистрации лекарственных средств Германии выдало по результатам оценки флуоксетина такое заключение: «Сравнив пользу и риск, мы пришли к выводу, что препарат совершенно непригоден для лечения депрессии». Для того чтобы добиться одобрения препарата в Швеции (что должно было положительно повлиять на решение FDA относительно прозака), врачей вначале пригласили на неделю на карибский курорт, а затем выплатили взятку в 20 000 долларов. При этом из данных клинических испытаний, приведённых в заявке на регистрацию, исчезли упоминания о летальных побочных эффектах, и первоначальная формулировка «У пятерых испытуемых были галлюцинации, и они пытались покончить с собой, что четверым удалось сделать» была изменена на «У других пятерых испытуемых наблюдались разные эффекты»[41].

Кроме того, Eli Lilly подкупила членов консультативной группы FDA, которая была созвана в 1991 году для рассмотрения данных по флуоксетину. Консультативная группа пришла к выводу, что флуоксетин безопасен, невзирая на вопросы, поднятые специалистом по безопасности Дэвидом Грэмом и некоторыми другими[41].

Как отмечает Питер Гётше, компания Eli Lilly незаконно продвигала флуоксетин при некоторых неутверждённых показаниях, например при застенчивости, расстройствах пищевого поведения, низкой самооценке. Системное искажение результатов в спонсируемых фармацевтической промышленностью испытаниях флуоксетина очень велико: в прямых сравнительных испытаниях, где прозак был основным предметом исследования и где спонсором выступила компания Eli Lilly, существенно большему числу пациентов становилось от него лучше, чем в испытаниях, в которых прозак был препаратом контрольной группы (использовался для сравнения), а спонсором исследования была иная фармацевтическая монополия[41].

• Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 15-е изд. — М.: Новая Волна, 2005. — С. 104—105. — 1200 с. — ISBN 5-7864-0203-7.
• Пужинский С. Фармакотерапия депрессивных состояний // Депрессии и коморбидные расстройства / Под ред. Смулевича А. Б. — М., 1997.