Ингибиторы моноаминоксидазы

• Ипрониазид
• Ниаламид
• Изокарбоксазид
• Фенелзин
• Транилципромин

Моноаминоксидаза A

Строго говоря, относить транилципромин к этой группе не совсем корректно, так как он является обратимым ингибитором, однако на диссоциацию его комплекса с ферментом и полное его выведение из организма может понадобиться до 30 дней. Кроме того, он проявляет некоторую селективность по отношению к МАО-А.

В настоящее время неселективные ингибиторы МАО используются редко. Это связано с их высокой токсичностью[2][3]. В отличие от большинства других неселективных ИМАО, совсем не используется ипрониазид, в настоящее время повсеместно снятый с производства из-за высокой гепатотоксичности; во многих странах по той же причине также снят с производства изокарбоксазид[1].

Клинически значимой активностью обладает также изониазид — противотуберкулёзный препарат, исторически первый ИМАО: именно эйфоризирующий эффект изониазида, наблюдавшийся у туберкулёзных больных, привёл к открытию ингибиторов моноаминоксидазы. По причине своей значительной гепатотоксичности и способности вызывать пиридоксиндефицитные полинейропатии изониазид перестал применяться в качестве ИМАО, за исключением его применения офф-лейбл в высоких дозах в комбинации с высокими дозами витамина В6 в странах, где недоступны другие гидразиновые ИМАО[1].

• Моклобемид
• Пирлиндол (пиразидол)
• Бефол
• Метралиндол
• Гармалин
• Производные бета-карболинов (гармин, гарман)

• Селегилин
• Разагилин
• Паргилин
• Транилципромин
• Фенелзин

Моноаминоксидаза Б

Деление на ИМАО-А и ИМАО-Б отчасти условно, поскольку в высоких дозах ИМАО-Б утрачивают селективность и начинают блокировать также МАО-А, а ИМАО-А в высоких дозах (превышающих максимальные рекомендованные в инструкции дозы) значимо блокируют также МАО-Б. Деление на необратимые и обратимые МАО тоже в какой-то мере условно: полностью необратимыми ИМАО являются лишь гидразиновые производные — ниаламид, фенелзин, изокарбоксазид, ипрониазид. Транилципромин и селегилин являются отчасти обратимыми: после прекращения их приёма моноаминоксидаза восстанавливается не через 2 недели, как после прекращения приёма гидразиновых ИМАО, а спустя 5—7 суток[1].

Селегилин и разагилин официально зарегистрированы в России лишь для лечения болезни Паркинсона. Антидепрессивный эффект селегилина при монотерапии наблюдается только в высоких дозах, когда он утрачивает селективное действие. Однако в качестве потенцирующих средств селегилин и разагилин могут применяться в селективных МАО-Б дозировках, в которых они действуют как дофаминергические средства[1].

Селегилин в организме в незначительной мере метаболизируется в амфетамин, с чем отчасти связана его сильная стимулирующая активность[1].

Основным нежелательным эффектом является ортостатическая гипотензия, которая наблюдается почти у всех пациентов, принимающих эти препараты, тогда как гипертензивная реакция в результате взаимодействия ингибиторов МАО с продуктами или лекарственными средствами, способными спровоцировать гипертензивный криз, встречается редко[6].

Неселективные ингибиторы МАО обладают большим числом побочных действий. К ним относят головокружение, головную боль, задержку мочеиспускания, запоры, утомляемость, сухость во рту, нечёткое зрение, кожные сыпи[7], анорексию, парестезии[6], отёки ног, судорожные эпилептиформные припадки, гепатит[8]. Кроме того, вследствие выраженного психостимулирующего эффекта эти препараты могут вызывать эйфорию, бессонницу, тремор, гипоманическую ажитацию; вследствие накопления дофамина — бред, галлюцинации и другие психические нарушения[3]. Возможно развитие корсаковского синдрома[8]. Приём неселективных ингибиторов МАО часто приводит к сексуальным побочным эффектам, таким как снижение либидо, эректильная дисфункция, задержка оргазма или его отсутствие, задержанная эякуляция или её отсутствие[9].

Как и другие антидепрессанты, ИМАО могут спровоцировать маниакальный эпизод у пациентов, имеющих соответствующую предрасположенность[10]. ИМАО чаще вызывают маниакальные эпизоды, чем некоторые другие антидепрессанты, и по этой причине они не являются препаратами выбора при лечении депрессивных эпизодов с наличием предшествующих маниакальных[11].

Ипрониазид обладает выраженным гепатотоксическим действием, что предопределяет его непригодность для широкого использования в психиатрии. Фенелзин менее токсичен для печени по сравнению с ипрониазидом, но его частыми побочными эффектами являются гипотензия и нарушения сна, а изокарбоксазид может использоваться в случаях, когда пациенты хорошо поддаются лечением фенелзином, но страдают от этих побочных действий[12]^:192—193.

Транилципромин отличается от других ИМАО сочетанием способности ингибировать МАО и амфетаминоподобного стимулирующего действия; этот препарат частично метаболизируется в амфетамин. Некоторые пациенты становятся зависимыми от стимулирующего эффекта транилципромина. По сравнению с фенелзином он чаще может провоцировать гипертонические кризы, но меньше поражает печень. По данным причинам транилципромин следует назначать с большой осторожностью[12]^:193.

Применяются шире, так как дают значительно меньшие побочные эффекты. К возможным побочным действиям относятся нерезко выраженные сухость во рту, задержка мочи, тахикардия, диспептические явления; в редких случаях возможны головокружение, головная боль, тревога, беспокойство, тремор рук. Могут возникать также кожные аллергические реакции.[3]

Значительную опасность при использовании ИМАО, особенно неселективных необратимых ИМАО, представляет употребление продуктов питания, содержащих различные моноамины и их метаболические предшественники. В первую очередь это тирамин и его метаболический предшественник аминокислота тирозин, а также триптофан. Тирамин, подобно амфетаминовым психостимуляторам, вызывает высвобождение катехоламинов из нервных окончаний. Его совместный с ИМАО приём чреват гипертоническим кризом[13] (см. тираминовый синдром).

Триптофан используется организмом для выработки серотонина, и употребление продуктов, содержащих большое его количество, может повлечь за собой серотониновый синдром.

Продукты питания, которых следует избегать:

• Все сыры, кроме свежего домашнего сыра (творога)[14], особенно острые и выдержанные[15]; молоко, сливки[16], сметана[15], кефир[11]
• Мороженое с сиропом[1]
• Красное вино, пиво, содержащее дрожжи (неочищенное)[14], вина рислинг и херес[17]^:147, эль, ликёры, виски
• Копчёности, салями, куриная и говяжья печень[14], куриный паштет, мясные бульоны[11], маринады[10], любые продукты из несвежего мяса[18], жареная домашняя птица и жареная дичь[12]
• Икра, копчёная рыба, сельдь (сушёная либо солёная), вяленая рыба, паштет из креветок[14], маринованная рыба[12] (свежая рыба относительно безопасна)
• Яйца[17]^:146
• Экстракты дрожжей[12][14] и пивные дрожжи (обычные пекарские дрожжи безопасны)
• Белковые добавки
• Бобовые[14] (бобы, чечевица, фасоль, соя), соевый сок[15]
• Квашеная капуста[14]
• Перезрелые фрукты, консервированный инжир[14], бананы[19], ананасы[17]^:147, авокадо, изюм[15]
• Пряности[20]
• Все виды печенья[15]

Продукты, к которым следует относиться с осторожностью:

• Белое вино, портвейн
• Крепкие алкогольные напитки (опасность угнетения дыхательного центра)
• Некоторые фрукты, такие как инжир, чернослив, малина, ананас, кокосовый орех
• Кисломолочные продукты (простокваша, йогурт и др.)
• Шоколад[14]
• Соевый соус
• Арахис
• Кофеин, теобромин, теофиллин (кофе[14], чай, мате, кока-кола)
• Шпинат

Необратимые неселективные ИМАО требуют отказа от этих продуктов и упомянутых ниже лекарственных и наркотических средств во время их приёма и в течение двух недель после окончания приёма[14]. В случае обратимых ИМАО ограничения диеты обычно бывают менее строгими и распространяются на время, пока вещество сохраняется в организме (не более суток). От употребления совместно с обратимыми ИМАО лекарств и ПАВ, перечисленных в списке, тоже следует воздержаться до полного их выведения.

Для предотвращения тираминового синдрома и серотонинового синдрома необходимо избегать применения во время терапии ИМАО следующих средств:

• Психостимуляторы амфетаминовой группы и родственные им — повышающие уровни катехоламинов в синаптической щели (амфетамин[21]^:68, метамфетамин, сиднокарб и др.)
• Любые эмпатогены (энтактогены)
• Средства от простуды, содержащие симпатомиметики[18] (эфедрин[22], псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, фенилэфрин[23], хлорфенирамин, оксиметазолин и др.): колдрекс, терафлю, ринза и т. п., спреи и капли для носа (нафтизин и т.п.)
• Средства для похудения[14]
• Пероральные гипогликемические средства[10]
• Ингибиторы обратного нейронального захвата моноаминов:
  • Кокаин[12]
  • Циклические антидепрессанты[14], в том числе кломипрамин, имипрамин[24]
  • Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)[24][25], например пароксетин, циталопрам, флуоксетин
  • Венлафаксин[26]
  • Тразодон[25], нефазодон[25][26][27]
• Растительные антидепрессивные средства, содержащие зверобой[28]
• 5-гидрокситриптофан[29], триптофан[14]
• Препараты лития[27]
• Декстрометорфан (ДХМ)[24]
• Метаболические предшественники моноаминов: леводопа[10] (не следует применять леводопу в течение двух недель после отмены ИМАО[23]), метилдопа[12], 5-гидрокситриптофан
• Гипотензивные препараты (гуанетидин, резерпин, паргилин)[6]
• Адреналин[10][12] и местные анестетики, содержащие адреналин (лидокаин и новокаин безвредны)[6]
• Противоастматические препараты[6]
• Диуретики[6]
• Бета-блокаторы[1]
• Антигистамины[12]
• Барбитураты[12]
• Противопаркинсонические средства[17]^:207
• Наркотические анальгетики[10].

Ингибитор МАО нельзя назначать в сочетании с ингибитором МАО: это может привести к лихорадке, судорогам, смерти. После окончания приёма одного ингибитора МАО перед назначением другого ИМАО следует выдержать интервал не менее двух недель[17]^:120 (по другим данным, не менее одной недели, а по истечении одной недели ИМАО можно назначать лишь начиная с уменьшенной дозы[23]).

После отмены флуоксетина перед назначением необратимого ИМАО необходимо выдерживать промежуток не менее пяти недель для предотвращения серотонинового синдрома. У пожилых пациентов этот промежуток должен составлять не менее восьми недель.[24] После отмены циталопрама или флувоксамина перед назначением ИМАО должен быть перерыв как минимум одна неделя, после отмены пароксетина или сертралина — как минимум две недели[23].

При переводе с необратимых ИМАО на СИОЗС следует выдерживать перерыв четыре недели; при переводе с моклобемида на СИОЗС достаточно 24 часов[24].

Вероятность развития серотонинового синдрома при взаимодействии СИОЗС с селегилином или моклобемидом значительно ниже по сравнению с риском его возникновения при сочетании СИОЗС с неселективными необратимыми ИМАО, но всё же взаимодействие такого рода не исключено[24]. Серотониновый синдром отмечался и при монотерапии моклобемидом[21]^:66.

При сочетании ИМАО с большинством трициклических антидепрессантов и родственных им лекарственных средств развиваются возбуждение ЦНС и артериальная гипертензия; после отмены ИМАО перед назначением ТЦА следует выдерживать интервал две недели, после отмены ТЦА перед назначением ИМАО — одну неделю[23].

При сочетании ИМАО с ребоксетином или венлафаксином усиливается действие на ЦНС, повышается токсичность; эти препараты не следует назначать в течение двух недель после окончания приёма ИМАО, а ИМАО не следует назначать в течение одной недели после отмены ребоксетина или венлафаксина[23].

При сочетании с триптофаном развиваются возбуждение ЦНС, спутанность сознания[23].

ИМАО потенцируют действие антипсихотических препаратов[17]^:206. Сочетание ИМАО с рядом антипсихотиков (аминазин, тизерцин, тералиджен, мажептил, трифтазин, модитен, неулептил, тиоридазин и др.) может приводить к усилению токсичности антипсихотиков[17]^:207. Клозапин может усилить центральные эффекты ИМАО[23].

Ингибиторы МАО потенцируют действие психостимулирующих средств[17]^:207.

При сочетании ИМАО с М-холиноблокаторами антихолинергическое действие М-холиноблокаторов может усиливаться[17]^:207, могут усиливаться побочные эффекты[23].

Сочетание с противоэпилептическими средствами может приводить к изменению характера эпилептических припадков[17]^:207. ИМАО могут проявлять антагонизм с противосудорожным эффектом противоэпилептических средств (снижать судорожный порог). Сочетания ИМАО и противоэпилептических средств следует избегать, противоэпилептические средства не рекомендуется применять в течение двух недель после прекращения приёма ИМАО[23].

При сочетании ИМАО с гипотензивными препаратами усиливается гипотензивный эффект[23]. Необратимые ИМАО нежелательно сочетать с гипотензивными препаратами из-за риска возникновения тяжёлой ортостатической гипотензии[1], либо же следует снизить дозу гипотензивного препарата[30].

Риск ортостатической гипотензии возникает также при сочетании ИМАО с алтретамином[23].

При сочетанном применении с ганглиоблокаторами усиливается эффект ганглиоблокаторов, такое сочетание следует применять с осторожностью, начиная лечение с приёма малых доз[17]^:206.

В сочетании с альфа-адреномиметиками повышается риск аритмий, применение данного сочетания недопустимо. Также возрастает риск аритмий при совместном применении с бета-блокаторами[17]^:206.

ИМАО усиливают действие алкоголя, седативных и анксиолитических средств, а также обезболивающих, иногда выводя действие этих препаратов за черту безопасности[30]. Сочетанное применение ИМАО и буспирона не рекомендуется[23]. Алкогольные напитки, содержащие тирамин, могут в сочетании с ИМАО вызывать тираминовый синдром; при сочетании ИМАО и алкогольных напитков, не содержащих тирамина, происходит усиление гипотензивного эффекта[23].

ИМАО могут осложнить проведение процедур, связанных с анестезией или анальгезией, так как они взаимодействуют с наркотическими веществами, вызывая синдром, проявляющийся ажитацией, лихорадкой, головными болями, судорогами, комой с возможностью смертельного исхода. Они могут явиться причиной угнетения дыхания. Летальные исходы отмечались при применении меперидина[6]. Пациентам, которым предстоит операция, следует заблаговременно снизить дозу ингибиторов МАО, чтобы исключить нежелательные реакции на медикаменты[30].

Сочетанное применение ИМАО и прокарбазина может привести к лихорадке, судорогам и смерти[17]^:127.

ИМАО могут усиливать гепатотоксическое действие гормональных контрацептивов[17]^:206.

У пациентов с сахарным диабетом, принимающих инсулин, может наступить более резкое снижение уровня сахара. В этом случае дозу инсулина можно уменьшить[30]. Может усиливаться гипогликемический эффект и пероральных гипогликемических препаратов[17]^:207.

При сочетанном применении ИМАО и препаратов для йодотерапии усиливаются побочные эффекты ИМАО, поэтому применение данного сочетания недопустимо[17]^:120.

Агонисты 5-HT₁-рецепторов приводят к риску токсического действия ИМАО на ЦНС[23].

Большинство триптаминов являются хорошими субстратами для МАО-А. DMT и 5-MeO-DMT при пероральном приёме метаболизируются ею уже в ЖКТ и печени, не успевая попасть в кровь, поэтому они неактивны при пероральном приёме. 4-гидрокси-ДМТ (псилоцин) менее подвержен деградации посредством МАО, так как его гидроксильная группа в 4-м положении затрудняет его связывание с активным центром фермента, вследствие чего он оказывается перорально активным. Алкильные заместители на аминогруппе, более объёмные, чем метил (этил, пропил, циклопропил, изопропил, аллил и т. п.), тоже затрудняют метаболизм триптаминов с такими заместителями посредством МАО, поэтому все подобные триптамины активны при пероральном употреблении. Альфа-метил в молекулах триптаминов, подобных AMT и 5-MeO-AMT, значительно затрудняет их метаболизм посредством МАО и превращает их де-факто из субстратов в слабые ингибиторы этого фермента.

Ингибирование периферической МАО-А в ЖКТ и печени сильными ИМАО позволяет сделать такие триптамины, как ДМТ и 5-МеО-ДМТ, перорально активными, а кроме того, усилить и продлить действие других триптаминов, таких как псилоцин и DET. С другой стороны, длительный приём ИМАО в качестве антидепрессантов значительно ослабляет действие психоделиков. Происходит это, очевидно, вследствие изменений в моноаминергических системах мозга, вызванных повышенным уровнем моноаминов. Природа этого феномена в настоящее время остаётся неясной и не объясняется простой потерей чувствительности серотониновых рецепторов, с которыми взаимодействуют психоделики.

Таким образом, приём ИМАО совместно с триптаминами или непосредственно перед употреблением триптаминов пролонгирует и в некоторых случаях усиливает действие последних, а кроме того, даёт возможность использовать перорально такие триптамины, как ДМТ. На этом основан принцип действия айяуаски и подобных ей смесей, в том числе и так называемой фармахоаски, в которой вместо растительных компонентов используется чистый ДМТ, а в качестве ИМАО могут использоваться и традиционная Banisteriopsis Caapi, и семена Peganum Harmala, или их экстракты, или даже моклобемид (аурорикс). Однако приём необратимых ИМАО за несколько дней до приёма психоделика ослабит его действие. То же самое произойдёт и при длительном использовании и необратимых, и обратимых ИМАО перед тем, как будет принят психоделик.

Употребление 5-MeO-DMT совместно с ИМАО небезопасно. Многие отмечают сильные и неприятные побочные эффекты такой комбинации, вплоть до серотонинового синдрома. Кроме того, этот опыт для многих людей оказывается психологически крайне трудным и может быть связан с серьёзной опасностью для психического здоровья.

Триптамины, значительно повышающие уровни моноаминов в синаптической щели (AMT, 5-MeO-AMT, AET и др.), могут быть смертельно опасными в сочетании с ИМАО. Определённые подозрения вызывает безопасность использования ИМАО с таким триптамином, как DPT.

Метаболизм LSD в настоящее время ещё недостаточно хорошо изучен, но МАО, по-видимому, не принимает в нём никакого участия. Тем не менее, по мнению некоторых авторов, при использовании совместно с гармалой его эффекты усиливаются и продлеваются. То же самое касается и других эрголинов.

МАО играет второстепенную роль либо даже практически не участвует в метаболизме фенилэтиламиновых психоделиков. Поэтому приём ИМАО совместно с ними лишён практического смысла. Хотя, по сообщениям некоторых пользователей, и гармала, и моклобемид усиливают действие некоторых ФЭА, таких как 2C-B.

В большинстве случаев приём ИМАО с фенилэтиламиновыми психоделиками не несёт в себе серьёзной опасности для здоровья. Однако следует воздержаться от использования ИМАО совместно с фенилэтиламинами, содержащими серу, такими как 2C-T-7 и Aleph-7, вследствие их неоднозначного и малоисследованного действия на уровни моноаминов в мозге и высокой токсичности. Небезопасными могут также оказаться комбинации ИМАО с TMA-6 и TMA-2.