Эфедрин
Эфедри́н (лат. Ephedrinum — от названия основного содержащего растения лат. Ephedra) — психоактивный ядовитый алкалоид, содержащийся (наряду с псевдоэфедрином и N-метилэфедрином) в различных видах эфедры (лат. Ephedra L.), в том числе в эфедре хвощевой (лат. Ephedra equisetina), растущих в горных районах Средней Азии и Западной Сибири, и лат. Ephedra monosperma, растущей в Забайкалье[1][2].
Эфедрин | |
---|---|
Общие | |
Систематическое наименование |
2-метиламино-1-фенилпропанол-1 |
Традиционные названия | Эфедрин |
Хим. формула | C10H15NO |
Физические свойства | |
Состояние | твёрдое кристаллическое |
Молярная масса | 165,24 г/моль |
Термические свойства | |
Температура | |
• плавления | ок. 40 °C |
• кипения | с разложением °C |
• разложения | 225 °C |
Химические свойства | |
Растворимость | |
• в эфире | растворим |
• в воде | 2,8 г/100 мл |
• в хлороформе | растворим |
• в этаноле | 100 г/100 мл |
Классификация | |
Рег. номер CAS | 299-42-3 |
PubChem | 9294 |
Рег. номер EINECS | 206-080-5 |
SMILES | |
InChI | |
ChEBI | 15407 |
ChemSpider | 8935 |
Безопасность | |
ЛД50 | мыши: 100 мг/кг |
Токсичность | высокотоксичен |
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное. |
История
Эфедрин в своей естественной форме, известный как ма хуан (кит. трад. 麻黃, упр. 麻黄, пиньинь má huáng), использовался в традиционной китайской медицине со времён империи Хань (206 г. до н. э. — 220 г. н. э.) в качестве противоастматического лекарственного средства и психостимулятора[3]. Ма хуан использовался в качестве средства для лечения астмы и бронхита в течение многих столетий[4].
Впервые эфедрин был выделен из хвойника двухколоскового в 1885 году японским химиком и фармакологом Нагаи Нагаёси, но только в 1929 году он его синтезировал[5]. Помимо эфедрина, в растении также были обнаружены l-N-метилэфедрин, d-псевдоэфедрин, d-N-метилпсевдоэфедрин и d-норпсевдоэфедрин[6]. Первыми синтез эфедрина описали Шпет и Коллер в 1925 году[7]. Промышленное производство эфедрина в Китае началось в 1920-е годы, когда Мерк и Ко начали продавать лекарство, известное как эфетонин (англ. ephetonin).
Получение
Эфедрин[8] может быть получен экстракцией из природного сырья с последующей очисткой от примесей.
Незначительное содержание природного алкалоида эфедрина в различных видах эфедры побудило химиков к разработке синтетических методов получения эфедрина. Первый полный синтез эфедрина и его изомеров был осуществлён Шпетом и Коллером (1925)[7].
Практически одновременно Манске, Джонсоном и Скита был представлен метод синтеза, который заключается в каталитическом восстановлении фенилметилдикетона в присутствии метиламина, что даёт эфедрин, свободный от псевдосоединения[6].
По другому сходному методу получают ацилоин C6H5CHOHCOCH в оптически активной форме, добавляя бензальдегид к бродящему раствору сахара. Далее конденсация данного ацилоина с метиламином и каталитическое восстановление даёт оптически активный l-эфедрин[6].
В дальнейшем был предложен ряд вариантов синтеза эфедрина, но практическое применение нашёл следующий: исходным веществом служит бензол, который конденсируют с хлорангидридом монохлорпропионовой кислоты в присутствии хлорида алюминия. Полученный хлорэтилфенилкетон конденсируется с метиламином, при этом получается вторичный амин, который при восстановлении образует эфедрин.
Эфедрин имеет два асимметрических атома углерода, поэтому существует четыре оптически активных изомера эфедрина и два рацемата. Из всех четырёх изомеров наиболее широкое применение имеют эфедрин (цис-изомер) и псевдоэфедрин |(транс-изомер), являющиеся пространственными изомерами.
Цис-изомер является левовращающим алкалоидом, транс-изомер — правовращающим. Выделение эфедрина из синтетического продукта (рацемата) основано на различной растворимости их оксалатов в спирте. Оксалат эфедрина выкристаллизовывается из спирта в виде осадка, а оксалат псевдоэфедрина растворяется в спирте.
Определение подлинности и количества
Подлинность гидрохлорида эфедрина определяется[9]:
- реакцией с раствором нитрата серебра в присутствии азотной кислоты; выпадает белый творожистый осадок хлорида серебра AgCl;
- реакцией с феррицианидом калия в щелочной среде — по запаху бензальдегида, образовавшегося в результате разложения эфедрина;
- реакцией с раствором сульфата меди в присутствии щёлочи — образуется синее окрашивание. При добавлении эфира и встряхивании сосуда с реакционной массой отстоявшийся эфирный слой окрашивается в фиолетово-красный цвет, водный слой сохраняет синее окрашивание.
Количественное содержание эфедрина в препарате может быть определено различными методами, например методом кислотно-основного титрования в неводных средах в присутствии ацетата окисной ртути. Его можно определить фотоколориметрически по окрашенному комплексу с сульфатом меди. Можно использовать метод нейтрализации и аргентометрии[9].
Физические свойства
Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок горького вкуса.
Биологическое действие
Эфедрин в организме животных является провокатором высвобождения адреналина и норадреналина, в большей степени вне ЦНС, а также ингибитором МАО.
Медицинское применение
Эфедрин в качестве средства системного действия и назального сосудосуживающего является устаревшим препаратом, во многих странах признан малоэффективным и небезопасным, так как потенциально способен вызывать лекарственную зависимость, а также провоцировать заболевания сердечно-сосудистой системы.
На сегодняшний день применяется в качестве более длительно действующего заменителя адреналина, при анемизации и в составе анестезирующих препаратов местного действия.
По фармакологическому действию — симпатомиметик, стимулирует альфа- и бета-адренорецепторы. Действуя на варикозные утолщения эфферентных адренергических волокон, способствует выделению норадреналина в синаптическую щель. Кроме того, оказывает слабое стимулирующее влияние непосредственно на адренорецепторы. Вызывает вазоконстрикторное, бронходилатирующее и психостимулирующее действие. Повышает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) и системное артериальное давление, увеличивает минутный объём кровообращения, частоту сердечных сокращений и силу сердечных сокращений, улучшает AV-проводимость; повышает тонус скелетных мышц, концентрацию глюкозы в крови. Тормозит перистальтику кишечника, расширяет зрачок (не влияя на аккомодацию и внутриглазное давление). Стимулирует ЦНС, по психостимулирующему действию близок к амфетамину. Тормозит активность МАО и катехоламино-О-метилтрансферазы. Оказывает стимулирующее влияние на альфа-адренорецепторы кровеносных сосудов в коже, вызывая сужение расширенных сосудов, снижая таким образом их повышенную проницаемость, приводящую к уменьшению отёка при крапивнице.
Начало терапевтического эффекта после приёма внутрь — через 15—60 мин, продолжительность действия — 3—5 ч, при внутримышечном введении 25—50 мг — 10—20 мин и 0,5—1 ч соответственно. При повторном введении с небольшим интервалом (в 10—30 мин) прессорное действие эфедрина быстро снижается (возникает тахифилаксия, связанная с прогрессирующим уменьшением запасов норадреналина в варикозных утолщениях). На основе препарата было создано множество других лекарственных средств со схожими фармакологическими эффектами, например Цэфедрин.
Эфедрин при постоянном регулярном употреблении вызывает потерю массы тела, что использовалось в прошлом (а иногда и в настоящее время — незаконно). Незаконным считается содержание от 15 % эфедрина или экстракта эфедры при составлении БАД для похудения.
Правовой статус
Эфедрин ранее использовался как лекарственное средство, однако сейчас в России хранение, применение и реализация препаратов эфедрина концентрации более 10 % ограничены. Эфедрин находится в списке IV прекурсоров, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых устанавливаются особые меры контроля[10].
Хотя сами по себе эфедрин и псевдоэфедрин обладают ограниченным действием на центральную нервную систему[11], они служат важным сырьём для нелегального кустарного производства наркотиков, содержащих метамфетамин и эфедрон. По этой причине оборот эфедрина, псевдоэфедрина и препаратов, их содержащих, во многих странах ограничен. В России эфедрин и псевдоэфедрин включены в список прекурсоров наркотических средств[12]. Кустарно изготовленные препараты эфедрина входят как наркотическое средство в Список I Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации (оборот запрещён).
Вопреки запрету, в РФ нелегально ввозят эфедрин для производства наркотиков из КНР. В 1996 году было задержано около 90 кг эфедрина, а по оценкам экспертов, в страну ввезли порядка тонны, в том числе через Монголию и Казахстан[13]. Несмотря на использование эфедрина в традиционной медицине, в КНР за торговлю наркотиками расстреливают.
В Конвенции ООН о борьбе против незаконного оборота наркотических средств эфедрин входит в таблицу I — вещества, непосредственно использующиеся при изготовлении наркотиков.
В США эфедрин как вещество никогда не запрещался. В 1996 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) вводила ограничения на суточные дозировки продуктов из эфедры, но в 2000 году отменила их. В 2004 году FDA ввела запрет на алкалоиды эфедры, кроме используемых в лекарствах от астмы, простуды, аллергий, а через два года был введён запрет на биологически активные добавки, содержащие эфедрин. Эфедрин остаётся легальным в других формах, однако объёмы продаж ограничены (не более 9 г в месяц) и продавцы обязаны требовать удостоверение личности и хранить информацию о покупателях и количестве проданного им эфедрина (закон Combat Methamphetamine Epidemic Act of 2005).
В ФРГ применение эфедрина до 2001 года не ограничивалось. Затем были введены ограничения, так как большинство потребителей было неизвестно. А с апреля 2006 года все препараты, содержащие эфедрин, стали отпускать только по рецепту[14]. В ЮАР с 2008 года было разрешено использовать эфедрин в лекарственных препаратах для лечения простудных заболеваний, но не более 8 мг на 1 таблетку. А использование эфедрина в других препаратах (для похудения) запрещено полностью[15]. Тем не менее, добавки для похудения, содержащие эфедрин, кофеин и аспирин (ЭКА-жиросжигатели), выпускаются в Китае.
Примечания
- Харкевич Д. А. Эфедри́н // Большая медицинская энциклопедия : в 30 т. / гл. ред. Б. В. Петровский. — 3 изд. — Москва : Советская энциклопедия, 1986. — Т. 28. Экономо — Ящур. — 544 с. — 150 000 экз.
- Ибрагимов А. Н. Эфедри́н // Химическая энциклопедия : в 5 т. / ред. Кнунянц И. Л.. — Москва : Советская энциклопедия, 1998. — Т. 5. Триптофан — Ятрохимия. — 783 с. — 10 000 экз. — ISBN 5-85270-310-9.
- Woodburne O. Levy; Kavita Kalidas. Principles of Addictions and the Law: Applications in Forensic, Mental Health, and Medical Practice (англ.) / Norman S. Miller. — Academic Press, 2010. — P. 307—308. — ISBN 978-0-12-496736-6.
- Ford M. D., Delaney K. A., Ling L. J., Erickson T. Clinical Toxicology. — Philadelphia: WB Saunders, 2001. — ISBN 0-7216-5485-1.
- Jan Dirk Blom. Ephedrine and Hallucinations // A Dictionary of Hallucinations. — Springer Science & Business Media, 2009. — С. 175. — 553 с. — ISBN 978-1-44-191223-7.
- Курс органической химии / под ред. М. Н. Колосова. — Ленинград: Государственное научно-техническое издательство химической литературы, 1960. — С. 1057—1058.
- R. H. F. Manske, H. L. Holmes. Ephedrine synthesis // The Alkaloids: Chemistry and Physiology. — Elsevier, 2014. — С. 352. — 430 с. — ISBN 978-1-48-322193-9.
- Станислав Михайловский. Эфедрин для похудения. Использование и побочные эффекты (рус.) ?. https://bestbodyblog.com/ (14 июля 2021).
- Эфидрина гидрохлорид (недоступная ссылка). Дата обращения: 7 февраля 2013. Архивировано 6 мая 2014 года.
- Постановление Правительства Российской Федерации от 30 июня 1998 г. № 681 «Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации» (с изменениями и дополнениями)
- Phyllis A. Balch, Robert Rister. Prescription for Herbal Healing.
- Об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации.
- Александр Платковский. Китай завалил Россию наркотиками // Известия. — Москва, 1997. — 4 Марта (№ 62). — ISSN 0233-4356.
- Verordnung zur Neuordnung der Verschreibungspflicht von Arzneimitteln (AMVVNV). Архивировано 17 мая 2014 года. V. v. 21. Dezember 2005 BGBl. I S. 3632; Geltung ab 1. Januar 2006.
- Archived copy . Дата обращения: 18 апреля 2009. Архивировано 28 июня 2009 года.
Литература
- Ким А. М. Органическая химия: учебное пособие. — С. 850, 932.
- Физер Л., Физер М. Органическая химия. Углубленный курс. — Т. 2. — С. 618, 619.
- Потапов В. М. Стереохимия. С. 49, 78, 92, 197.
- Граник В. Г. Основы медицинской химии. С. 58, 60, 205, 351, 352.
- Племенков В. В. Введение в химию природных соединений. С. 29, 245.
- Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Том 1. С. 340.
- Терней А. Л. Современная органическая химия. Том 1. С. 153.
- Коган А. Б. Основы физиологии высшей нервной деятельности. С. 187.
- Мискиджьян С. П., Кравченюк Л. П. Полярография лекарственных препаратов. С. 179.
- Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. Том 1. С. 13, 28.
- Гауптман З., Грефе Ю., Ремане Х. Органическая химия. С. 676.
- Губен И. Методы органической химии. Том 4, выпуск 1, книга 2. С. 1276.
- Кочетков Н. А., Нифантьев Э. Е. Общая органическая химия. Том 5. С. 34.
- Кочетков Н. А. Общая органическая химия. Том 11. С. 572.
- Кочетков Н. А., Членов М. А. Общая органическая химия. Том 10. С. 244.
- Орехов А. П. Химия алкалоидов. С. 10, 11, 672.
- Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия. С. 652, 653.
- Перельман Я. М. Анализ лекарственных форм. С. 331, 570.
- Садыков А. С. Химия алкалоидов. С. 113.