Лизосомные болезни накопления

Лизосо́мные боле́зни накопле́ния (англ. Lysosomal Storage Diseases) — общее название группы весьма редких наследственных заболеваний, вызванных нарушением функции внутриклеточных органелл лизосом. Эти одномембранные органоиды являются частью эндомембранной системы клетки и специализируются на внутриклеточном расщеплении веществ: гликогена, гликозаминогликанов, гликопротеинов и других. Лизосомные болезни накопления вызываются генетически обусловленным дефицитом ферментов лизосом, что приводит к накоплению макромолекул, являющихся субстратом этих ферментов, в различных органах и тканях организма[1][2][3][4][5][6].

Лизосомные болезни накопления

На микрофотографии характерные изменения строения костного мозга при болезни Гоше — цитоплазма макрофагов напоминает смятую папиросную бумагу. Окраска гематоксилином и эозином
МКБ-10 E75-E77
MeSH D016464
 Медиафайлы на Викискладе

Данная группа объединяет мукополисахаридозы, муколипидозы, гликогенозы, болезни накопления липидов, гликопротеинов и других макромолекул.

Историческая справка

Клиническая картина первого наследственного заболевания из группы лизосомных болезней накопления (болезнь Тея — Сакса) была описана в 1881 году[7].

Затем, в 1882 году[8] описано заболевание, названное в честь впервые описавшего его французского врача Филиппа Гоше.

В 1932 году голландский врач Иоанн Помпе описал гликогеноз второго типа, впоследствии названный по его имени болезнью Помпе[9].

В конце 1950-х — начале 1960-х годов бельгийский биохимик Кристиан де Дюв с соавторами, используя методику фракционирования клеток, открыл лизосомы в качестве клеточных органелл[10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22], ответственных за расщепление и утилизацию макромолекул. Данное научное открытие дало возможность вскоре выявить патофизиологическую основу лизосомных болезней накопления[23].

Болезнь Помпе стала первым наследственным заболеванием, идентифицированным как лизосомная болезнь накопления. В 1963 году бельгийский физиолог и биохимик Генри Хэрс (англ. Henri G. Hers) опубликовал работу, в которой связал причину развития данного симптомокомплекса с дефицитом α-глюкозидазы и высказал предположение о связи других генетических заболеваний, в том числе мукополисахаридозов, с недостаточностью того или иного фермента[24].

Эпидемиология

По состоянию на 2014 год, известно свыше 50 лизосомных болезней накопления, среди 7000—8000 новорождённых диагностируют около одного заболевания этой группы[25][26]. Каждое заболевание индивидуально встречается не чаще, чем у одного из 100 тысяч новорождённых, при этом распространённость конкретного заболевания в различных популяциях может значительно варьировать[25]. Распространение мутаций, ведущих к какому-либо заболеванию из группы лизосомных болезней накопления, определяется популяционно-генетическими факторами и, в первую очередь, связано с эффектом основателя. Типичным следствием эффекта основателя являются различие по наиболее распространённым мутациям одного и того же гена в различных генетически изолированных популяциях и этнических группах[27].

Наследование

Подавляющее большинство лизосомных болезней накопления наследуются аутосомно-рецессивно, за исключением трёх заболеваний, которые наследуются сцепленно с полом. К этим трём заболеваниям относятся мукополисахаридоз Хантера (МПС II) и болезнь Фабри, являющиеся рецессивными Х-сцепленными заболеваниями, а также синдром Данона[28], являющийся доминантным Х-сцепленным заболеванием[2][3][5][25].

Патогенез

Большая часть заболеваний группы связана с генетически обусловленным нарушением функции какой-либо из лизосомных гидролаз. Это приводит к прогрессивному накоплению внутри клетки промежуточного субстрата, который в норме распадается[28]. Некоторые болезни этой группы вызваны нарушениями белков, участвующих в везикулярном транспорте или в биогенезе лизосом. Например, муколипидоз II типа (I-клеточная болезнь) вызван дефектом фосфоэстеразы, которая локализована в аппарате Гольджи, нарушение работы этого фермента приводит к ошибочной переадресации лизосомных гидролаз во внеклеточное пространство вместо их транспорта из аппарата Гольджи в лизосому[29]. Хотя ферменты лизосом относятся к белкам, которые экспрессируются в подавляющем большинстве типов клеток, аномальное накопление субстратных макромолекул происходит в тех клетках, тканях и органах, которые характеризуются повышенной скоростью обновления этих макромолекул. Первичное накопление макромолекул может вести к вторичным нарушениям других биохимических и клеточных функций, что обуславливает обычно тяжёлое течение заболеваний этой группы[30].

Классификация

В связи с тем, что при многих лизосомных болезнях накопления наблюдается сходная клиническая картина, их классифицируют в соответствии с типом вещества, которое накапливается (например, мукополисахаридозы, гликопротеинозы, сфинголипидозы)[28].

Ниже приведена классификация, согласно действующей МКБ (указан код МКБ-10):

Лизосомные болезни накопления объединяют группу редких наследственных метаболических заболеваний[2][5]:
БолезньХромосома (ген)Дефицитный ферментНакапливающиеся субстраты
GM1 ганглиозидоз3p21.3 (GLB1)β-ГалактозидазаГанглиозид GM1, гликопротеины, кератансульфат.
Болезнь Тея — Сакса с вариантами,
GM2 ганглиозидоз		15q23-24 (HEXA)β-Гексозаминидаза AГанглиозид GM2
Синдром Сандхоффа,
GM2 ганглиозидоз		5q13 (HEXB)β-Гексозаминидаза A и BГанглиозид GM2, глобозид
Болезнь Краббе, галактозилцерамидный липидоз14q31 (GALC)Галактозилцерамид-β-галактозидазаУвеличение отношения галактозоцереброзид/сульфатид
Метахромная лейкодистрофия, сульфатидный липидоз22q13.3 (ARSA)Арилсульфатаза A (цереброзидсульфатаза)Галактозилсульфатиды
Недостаточность белкового активатора распада сфинголипида 1,
Болезнь Ниманна — Пика,
сфингомиелиновый липидоз		11p15.4-p15.1
(SMPD1)
18q11-q12
(NPC1)
1424.3 (NPC2)		Сфингомиелиназа (?) У некоторых больных специфические изоферментыСфингомиелин
Болезнь Гоше, глюкозилцерамидный липидоз1q22 (GBA)β-глюкоцереброзидазаГлюкозилцерамид
Болезнь Фабри, тригексозилцерадозXq22 (GLA)α-Галактозидаза AТригексозилцерамид
Недостаточность кислой липазы (болезнь Вольмана)10q23.2-23.3 (LIPA)Кислая липазаЭфиры холестерина, триглицериды
Болезнь Фарбера, недостаточность церамидазы8p22-p21.3 (ASAH) (ASAH1)ЦерамидазаЦерамид
Болезнь Помпе,
гликогеноз 2 типа		17q25.2-3 (GAA)Кислая мальтазаГликоген
Недостаточность кислой фосфатазы11p11.2[31] (ACP2[32])Кислая фосфатаза(?)
Фукозидоз1p34 (FUCA1)α-фукозидазаГликопептиды, гликолипиды, олигосахариды
α-маннозидоз19cen-q12 (MAN2B1)α-маннозидазаОлигосахариды
β-маннозидоз4q22-q25 (MANBA)β-маннозидазаОлигосахариды
Аспартилглюкозаминурия4q34.3[33] (AGA)[34]АспартилглюкозаминамидазаАспартилглюкозамин, гликопептиды
Мукополисахаридоз IH и IS4q16.3α-L-идуронидазаДерматансульфат, гепарансульфат
Болезнь Хантера, мукополисахаридоз IIXq27.3-28ИдуроносульфатсульфатазаДерматансульфат, гепарансульфат
Синдром Санфилиппо A, мукополисахаридоз IIIA17q25.3Гепаран-N-сульфатаза (сульфамидаза) Гепарансульфат
Синдром Санфилиппо B, мукополисахаридоз IIIB17q21N-Ацетил-α-глюкозаминидаза
Синдром Санфилиппо C, мукополисахаридоз IIIC8p11.1Ацетил-КоА: α-глюкозаминид-N-ацетилтрансфераза
Синдром Санфилиппо D, мукополисахаридоз IIID12q14N-Ацетилглюкозамин-6-сульфатсульфатаза
Синдром Моркио, мукополисахаридоз IV16q24.3N-Ацетилгалактозамин-6-сульфатсульфатазаКератансульфат
Синдром Марото — Лами мукополисахаридоз VI5q11-13 (ARSB)N-Ацетилгексозамин-4-сульфатсульфатаза (арилсульфатаза В)Дерматансульфат
Недостаточность β-глюкуронидазы, мукополисахаридоз VII7q21.1-11β-глюкуронидазаДерматансульфат
гепарансульфат (?)
Множественная сульфатазная недостаточность3p26 (SUMF1)Арилсульфатазы A, B и C, другие сульфатазыСульфатиды, мукополисахариды
Сиалидоз
(муколипидоз I)		6p21.3Гликопротеиннейраминидаза (сиалидаза)Сиалилолигосахариды
I-клеточная болезнь
(муколипидоз II)		12q23.3 (GNPTAB)УДФ-N-ацетилглюкозамин-(GlcNAc): гликопротеин-GlcNaCI-фосфотрансферазаГликопротеины, гликолипиды
Псевдополидистрофия Гурлер (муколипидоз III)12q23.3 (GNPTAB)УДФ-N-ацетилглюкозамин-(GlcNAc): гликопротеин-GlcNaCI-фосфотрансферазаГликопротеины, гликолипиды
Сиалолипидоз
(муколипидоз IV)		19q13.3-p13.2 (MCOLN1)Муколипин-1 (Mucolipin-1)Гликопротеины, гликолипиды
Цистиноз17p13 (CTNS)транспортёр цистина
англ. Cystin-Transporter		Цистин
Восковидные липофусцинозы нейронов
тип 11p32 (CLN1)Пальмитоил-тио-эстераза «Воск», «липофусцин»
тип 211p15.5 (TPP1)Трипептидил-пептидаза 1
тип 316p12.1 (CLN3)(?)
тип 4(CLN6[35], DNAJC5)(?)
тип 513q21.1-q32 (CLN5)(?)
тип 615q21-q23 (CLN6)(?)
тип 74q28.1-q28.2 (MFSD8)(?)
тип 88p23 (CLN8)(?)
тип 9(?)Дигидро-церамид-синтаза[36]
тип 1011p15.5 (CTSD)(?)

Диагностика

Разработаны специальные методы диагностики, опирающиеся на ряд постоянных признаков, характеризующих болезни накопления липидов:

  1. накопление в тканях сложных липидов, структурным компонентом которых является церамид;
  2. скорость синтеза запасаемого липида сравнима со скоростью его биосинтеза у здоровых людей;
  3. на фоне заболевания наблюдается недостаток специфичного фермента в лизосомах, необходимого для гидролиза липида;
  4. степень снижения активности фермента во всех тканях одинакова.

Отныне стало возможным выявление в популяции гетерозиготных носителей дефектных генов, ответственных за развитие данных заболеваний, а также выявлять сфинголиподистрофию у плода[4].

Клиническая картина

Предпосылками для проявления лизосомных болезней накопления являются различные генетические дефекты, которые ведут к развитию ферментопатии — недостаточности определённых ферментов, расщепляющих некоторые макромолекулы на уровне внутриклеточных органелл (лизосом). Лизосомные болезни накопления характеризуются[28]:

  • прогрессирующим течением,
  • высокой инвалидизацией,
  • высокой смертностью пациентов.

Наиболее характерными общими особенностями клинической картины для большинства лизосомных болезней накопления являются:

Лечение

До недавнего времени терапия наследственных болезней накопления носила исключительно паллиативный характер. Развитие науки позволило с 90-х годов XX столетия приступить к клинической коррекции лизосомных болезней накопления методом эффективной и безопасной ферментозаместительной терапии (англ. Enzyme Replacement Therapy). Принцип данного метода терапии сводится к введению в организм пациента модифицированной формы скомпрометированного генетической патологией фермента, обладающего нормальной активностью. Модификация формы дефектного фермента способствует повышенной проницаемости его в клетки тканей-мишеней, где непосредственно осуществляется процесс катализа реакции гидролиза субстратов накопления. Однако, в связи с коротким (несколько десятков часов) периодом полужизни фермента в клетке, ферментозаместительную терапию необходимо проводить на протяжении всей жизни пациента[1].

См. также

Примечания
  1. Внутренние болезни: учебник: в 2 т. / под ред. В. С. Моисеева, А. И. Мартынова, Н. А. Мухина. - 3-е изд., испр. и доп. - 2013. - Т.2. - 896 с.: ил.. ЧАСТЬ XIII. Наследственные болезни накопления. vmede.org. Дата обращения: 5 ноября 2014.
  2. Т. Р. Харрисон. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. М., Медицина, 1996, 320 с.: ил. Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273). med-books.info. Дата обращения: 12 ноября 2014.
  3. Биофайл (научно-информационный журнал):. Лизосомные болезни накопления. biofile.ru. Дата обращения: 5 ноября 2014.
  4. База знаний по биологии человека:. Лизосомные болезни (болезни лизосомного накопления). humbio.ru. Дата обращения: 5 ноября 2014.
  5. Справочник Т. Р. Харрисона по внутренним болезням, 1992—1997:. Глава 316. Лизосомные болезни накопления. rusmedserver.ru. Дата обращения: 5 ноября 2014.
  6. Лизосомные болезни накопления:. Болезнь Гоше. womanadvice.ru. Дата обращения: 5 ноября 2014.
  7. Evans P. R. Tay-Sachs disease: a centenary (англ.) // Archives of disease in childhood. — 1987. — Vol. 62, no. 10. — P. 1056—1059.
  8. Gaucher PCE. De l'epithelioma primitif de la rate, hypertrophie idiopathique de la rate sans leucemie [academic thesis] (фр.). — Paris, France, 1882.
  9. Pompe J.C. Over idiopathische hypertrophie van het hart // Ned. Tijdschr. Geneeskd. — 1932. — Т. 76. — С. 304—312.
  10. Turk V. Special issue: Proteolysis 50 years after the discovery of lysosome in honor of Christian de Duve (англ.) // Biochim Biophys Acta. — 2012. — Vol. 1824, no. 1. — P. 1—2.
  11. Klionsky D. J. Autophagy revisited: A conversation with Christian de Duve (англ.) // Autophagy. — Taylor & Francis, 2012. — Vol. 4, no. 6. — P. 740—743.
  12. Berthet, J. Scientific work of Christian de Duve (неопр.) // Bulletin et Memoires de l'Academie Royale de Medecine de Belgique. — 2007. — Т. 162, № 10—12. — С. 499—504. — PMID 18557391. (англ.)
  13. Courtoy, P. A tribute to Professor Christian de Duve on his 90th birthday (англ.) // Journal of Cellular and Molecular Medicine : journal. — 2007. — Vol. 11, no. 5. — P. 902—905. — doi:10.1111/j.1582-4934.2007.00118.x. — PMID 17979871. (англ.)
  14. Tricot, J.P. Nobel prize winner Christian de Duve. From insulin to lysosomes (англ.) // Hormones (Athens, Greece) : journal. — 2006. — Vol. 5, no. 2. — P. 151—155. — doi:10.14310/horm.2002.11179. — PMID 16807228. (англ.)
  15. Raju, T.N. The Nobel chronicles. 1974: Albert Claude (1899-1983), George Emil Palade (b 1912), and Christian Réne de Duve (b 1917) (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 1999. — Vol. 354, no. 9185. — P. 1219. — doi:10.1016/S0140-6736(05)75433-7. — PMID 10513750. (англ.)
  16. Bowers, W.E. Christian de Duve and the discovery of lysosomes and peroxisomes (англ.) // Trends : journal. — 1998. — Vol. 8, no. 8. — P. 330—333. — doi:10.1016/S0962-8924(98)01314-2. — PMID 9704410. (англ.)
  17. Berthet, J. Introduction of Professor Christian De Duve, Nobel Prize in Medicine and Physiology in 1974 (англ.) // Bulletin et Memoires de l'Academie Royale de Medecine de Belgique : journal. — 1994. — Vol. 149, no. 12. — P. 476—480. — PMID 8563687. (англ.)
  18. Takano, T. Profile of Dr. C. De Duve, the 1974 Nobel prize winner in medical physiology (англ.) // Tanpakushitsu Kakusan Koso. Protein, Nucleic Acid, Enzyme : journal. — 1975. — Vol. 20, no. 1. — P. 77—8. — PMID 1094499. (англ.)
  19. James, J. The Nobel Prize in Medicine for Claude, Palade and De Duve (англ.) // Nederlands Tijdschrift Voor Geneeskunde : journal. — 1974. — Vol. 118, no. 52. — P. 1949—1951. — PMID 4612387. (англ.)
  20. Olsen, BR; Lie, S.O. Nobel prize in medicine 1974 (Albert Claude, George Palade, Christian de Duve) (нид.) // Tidsskrift for den Norske Laegeforening : Tidsskrift for Praktisk Medicin, ny Raekke. — 1974. — Bd. 94, nr. 34—36. — P. 2400—2403. — PMID 4614493. (англ.)
  21. Florkin, M. Homage to Albert Claude and Christian de Duve, Nobel Prize laureates in medicine and physiology, 1974 (англ.) // Archives Internationales de Physiologie et de Biochimie : journal. — 1974. — Vol. 82, no. 5. — P. 807—815. — doi:10.3109/13813457409072328. — PMID 4142698. (англ.)
  22. De Duve, C; Hooft, C. Quinquennial prizes of the medical sciences, period 1961-1965. Address by Prof. Chr. De Duve (англ.) // Verhandelingen - Koninklijke Vlaamse Academie voor Geneeskunde van Belgie : journal. — 1968. — Vol. 30, no. 7. — P. 381—388. — PMID 5712764. (англ.)
  23. Zetterström R. A. A. Claude (1899-1983), C. De Duve (1917-) and G. E. Palade (1912-): Nobel Prize for discoveries in integrated cell physiology. Clarification of aetiology and pathogenesis of a great number of diseases (англ.) // Acta Paediatrica. — 2006. — Vol. 95, no. 12. — P. 1523—1525. — doi:10.1080/08035250601089116.
  24. Hers H. G. α-Glucosidase deficiency in generalized glycogen-storage disease (Pompe's disease) (англ.) // Biochemical Journal. — 1963. — Vol. 86, no. 1. — P. 11—16. — PMID 13954110.
  25. la Marca G. Lysosomals // Physician's Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases / N. Blau, M. Duran, K. M. Gibson, C. D. Vici. — Springer Berlin Heidelberg, 2014. — P. 785-793. — ISBN 978-3-642-40336-1. (англ.)
  26. Winchester B., Vellodi A., Young E. The molecular basis of lysosomal storage diseases and their treatment (англ.) // Biochemical Society Transactions. — 2000. — Vol. 28, no. 1. — P. 150—154. — PMID 10816117.
  27. Горбунова, Баранов, 1997, с. 212.
  28. Здоров'я України: номер 5/1, март 2009 года, стр. 12-15. Инсульт у молодых пациентов / Редкие наследственные синдромы, сопровождающиеся развитием инсульта. health-ua.com. Дата обращения: 5 ноября 2014.
  29. Kollmann K. et al. Mannose phosphorylation in health and disease (англ.) // European journal of cell biology. — 2010. — Vol. 89, no. 1. — P. 117—123.
  30. Parkinson-Lawrence E. J. et al. Lysosomal Storage Disease: Revealing Lysosomal Function and Physiology (англ.) // Physiology. — 2010. — Vol. 25, no. 2. — P. 102—115.
  31. 200950 (англ.)
  32. 171650 (англ.)
  33. Genetics home referenc: (англ.). AGA. ghr.nlm.nih.gov. Дата обращения: 24 января 2015.
  34. OMIM 208400
  35. Arsov T. et al. Kufs Disease, the Major Adult Form of Neuronal Ceroid Lipofuscinosis, Caused by Mutations in CLN6 (англ.) // American Journal of Human Genetics. — 2011. — Vol. 88, no. 5. — P. 566—573.
  36. Schulz A. et al. The CLN9 Protein, a Regulator of Dihydroceramide Synthase (англ.) // J. Biol. Chem. — 2006. — Vol. 281, no. 5. — P. 2784—2794.

Литература
  • Горбунова В. Н., Баранов В. С. . Метаболические дефекты лизосомных ферментов. Болезни накопления. // Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. — СПб.: Специальная литература, 1997. — 287 с. — 5000 экз. — ISBN 5-87685-076-4. — С. 206—215.
  • Harrison’s Principles of Internal Medicine.

Ссылки
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.