Болезнь Помпе

Боле́знь Помпе́ (генерализо́ванный гликогено́з, гликогеноз II типа) — редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным механизмом наследования[1], связанное с повреждением мышечных и нервных клеток по всему организму. Клиническая картина данной патологии обусловлена накоплением гликогена в лизосомах, вызванным недостаточностью лизосомного фермента — кислой α-1,4-глюкозидазы. Различают быстро прогрессирующую (классическую) и медленно прогрессирующую формы болезни Помпе. Несмотря на широкий спектр клинических проявлений гликогеноза II типа, в основе всех форм болезни лежит дефицит одного фермента, кодируемого геном GAA.

Болезнь Помпе

Биопсия мышечной ткани: на замороженном микропрепарате видны крупные вакуоли, характерные для болезни Помпе
МКБ-10 E74.0
МКБ-10-КМ E74.02 и E74.0
МКБ-9 271.0
OMIM 232300
DiseasesDB 5296
eMedicine med/908 ped/1866
MeSH D006009
 Медиафайлы на Викискладе

Историческая справка

Данное заболевание было впервые описано в 1932 году голландским патологом И. К. Помпе[2][3]. В 1963 году бельгийский биохимик Генри Хэрс обнаружил у пациентов с этой болезнью недостаточность лизосомного фермента α-глюкозидазы[4]. Болезнь Помпе является первым наследственным заболеванием, идентифицированым как лизосомная болезнь накопления, которых сейчас описано около 50[5].

Эпидемиология

Распространённость болезни Помпе (гликогеноза II-го типа, англ. GSD II) составляет примерно 1 случай на 140 000 (классическая инфантильная форма) и 1 на 60 000 взрослого населения (болезнь Помпе с поздним началом)[6]. Заболевание встречается практически во всех этнических группах населения.

Наследование
Аутосомно-рецессивный механизм наследования болезни Помпе: оба родителя являются носителями дефектного гена (помечен красным кружочком). По законам Менделя вероятность рождения больного ребёнка составляет 25 %.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и, таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.

Ген GAA, мутации в котором вызывают данное заболевание, локализован на аутосоме (хромосоме 17). Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым — носители дефектного гена, красным — болезнь Помпе (два дефектных гена одной аллели 17q25.2-3). Синим кружочком помечен нормальный ген, красным — дефектный.

Патогенез

Генетический дефект локуса 17q25.2-3 хромосомы (ген GAA) ведёт к дефициту кислой α-1,4-глюкозидазы (мальтазы) — одного из ферментов лизосом. В свою очередь дефект этого фермента вызывает прогрессирующее накопление гликогена, которое со временем может стать причиной необратимого поражения мышц и стать причиной смертельного исхода.

Диагностика

Диагноз данной редкой наследственной патологии верифицируется на основании лабораторного исследования степени активности фермента — кислой α-1,4-глюкозидазы (мальтазы) в крови (метод «сухого пятна»)[7] или тканях организма (кожных фибробластах, мышечной ткани, лейкоцитах).

Заболевание в встречается в различных клинических формах:

  • классическая (инфантильная) форма болезни Помпе и
  • болезнь Помпе с поздним началом (в детском, подростковом возрасте и у взрослых).

Этапы диагностического поиска

Классическая (инфантильная) форма:

  1. этап: выявление группы риска.
  2. этап: специфическая диагностика.
    • диагностика: для всех пациентов группы риска болезни Помпе — биохимический анализ активности кислой мальтазы в крови методом сухих пятен
    • верификация: повторное измерение уровня активности кислой мальтазы в крови альтернативным методом (например, определение активности этого фермента в лейкоцитах периферической крови)
  3. этап: дополнительные методы диагностики.
    • при наличии типичной клинической картины на фоне «нормальной» активности кислой мальтазы в крови показано проведение ДНК-диагностики дефектного гена (GAA).
    • морфологический анализ мышечной ткани (биопсия) позволяет выявить специфические изменения, однако их отсутствие не исключает наличия болезни Помпе.

Диагностический алгоритм болезни Помпе с поздним началом:

  1. этап: выявление группы риска.
    • основные клинические проявления:
      • прогрессирующая мышечная слабость тазового и плечевого пояса (на начальных стадиях болезни преобладает слабость в ногах);
      • затруднение при ходьбе, подъёме по лестнице, вставании из положения сидя;
      • боли в мышцах;
      • дыхательная недостаточность;
      • ортопноэ;
      • частые инфекционные заболевания дыхательных путей;
      • дневная сонливость;
      • головная боль по утрам;
      • ночная гиповентиляция лёгких;
      • снижение массы тела у детей и подростков;
      • гипотрофия
    • лабораторная диагностика: повышение уровня креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы, АлАТ, АсАТ в сыворотке крови.
    • инструментальные методы диагностики:
      • выявление миопатического паттерна в ходе проведения миографии скелетных мышц конечностей;
      • выявление расстройств дыхания во время сна (эпизоды апноэ и снижение степени оксигенации крови) в ходе проведения полисомнографии;
      • выявление значительной разницы результатов измерения форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ) в положении лежа и сидя более, чем на 10 % от исходной величины ФЖЕЛ — ранний признак специфического поражения диафрагмы при болезни Помпе.
  2. этап: специфическая диагностика.
    • диагностика: для всех пациентов группы риска болезни Помпе — биохимический анализ активности кислой мальтазы в крови методом сухих пятен
    • верификация: повторное измерение уровня активности кислой мальтазы в крови альтернативным методом (например, определение активности этого фермента в лейкоцитах периферической крови)
  3. этап: дополнительные методы диагностики.
    • при наличии типичной клинической картины на фоне «нормальной» активности кислой мальтазы в крови показано проведение ДНК-диагностики дефектного гена (GAA).
    • морфологический анализ мышечной ткани (биопсия) позволяет выявить специфические изменения, однако их отсутствие не исключает наличия болезни Помпе.

Клиническая картина

Накопление гликогена ведёт к развитию прогрессирующей мышечной слабости (миопатии). В патологический процесс вовлекаются различные органы и ткани макроорганизма: сердце, скелетные мышцы, печень и нервная система.

Встречаются исключения, однако уровень активности кислой α-1,4-глюкозидазы определяет форму гликогеноза II типа (англ. GSD II). В зависимости от возраста, в котором начинают проявляться клинические симптомы, выделяют две формы заболевания: классическую (или инфантильную) и болезнь Помпе с поздним началом — симптомы появляются позже и прогрессируют медленнее[8].

Классическая (инфантильная) форма

Начало клинических проявлений классической формы болезни, как правило, диагностируется в возрасте 4—8 месяцев. Обращает внимание задержка моторного развития ребёнка грудного возраста. При этом внешне мышцы ребёнка выглядят нормально, однако они вялые и слабые: ребёнок плохо держит голову, практически не переворачивается со спины на живот и обратно. По мере прогрессирования заболевания утолщается сердечная мышца и снижается её сократительная способность. Без лечения смерть обычно наступает в результате сердечной недостаточности и слабости дыхательных мышц[8].

Болезнь Помпе с поздним началом

Развитие клинической картины формы гликогеноза II-го типа с поздним началом происходит позже (в возрасте 1—2 лет), прогрессирует медленнее классической (инфантильной) формы. Одним из первых симптомов является прогрессирующее снижение силы мышц. Оно начинается с ног и распространяется на мышцы туловища и рук, в том числе диафрагму и другие мышцы, участвующие в акте дыхания. Наиболее распространённой причиной смерти является дыхательная недостаточность. В некоторых случаях отмечается увеличение размеров сердечной мышцы и наблюдаются нарушения сердечного ритма, однако это не относится к постоянным признакам данного заболевания[8].

Дифференциальная диагностика

Диагноз устанавливается с задержкой, поскольку признаки и симптомы заболевания весьма похожи на проявления других болезней. Тем не менее, ранняя диагностика и специфическое лечение крайне необходимы для улучшения состояния пациента.

Дифференциальная диагностика гликогеноза II-го типа проводится:

  • с другими лизосомными болезнями накопления: синдром Данона;
  • с другими гликогенозами;
  • с другими заболеваниями: полиомиозит, мышечная дистрофия Беккера — Дюшена, идиопатическая гипертрофическая кардиомиопатия, конечностно-поясная мышечная дистрофия.

Лечение

Существующие на сегодняшний день лечебные стратегии могут улучшить качество жизни пациентов с гликогенозом II-го типа, однако они не способны изменить течение болезни. Раннее начало терапии чрезвычайно важно для достижения наибольшего эффекта.

Единственный вариант специфического лечения заболевания — терапевтическое замещение повреждённого либо отсутствующего фермента фармацевтическим препаратом «Майозайм» (алглюкозидаза альфа[9], rhGAA). Данный препарат разработан компанией «Genzyme Corp.» и успешно прошёл клинические испытания, в которых участвовало 39 больных в возрасте от 1 месяца до 3.5 лет. В 2006 году он был одобрен FDA для лечения пациентов с инфантильной формой болезни в США[10]. Препарат «Майозайм» относится к одним из самых дорогих лекарств в мире, и годовой курс обходится от 100 до 300 тысяч долларов США в зависимости от возраста и веса пациента[11]. C 2013 года препарат зарегистрирован в РФ[12].

В 2021 г. был одобрен препарат авалглюкозидаза альфа.[13]

Прогноз

Прогноз данного редкого генетически детерминированного заболевания варьирует в зависимости от времени наступления и степени выраженности клинических симптомов. Без своевременного специфического лечения эта генетическая патология, особенно среди младенцев и маленьких детей, часто заканчивается летально.

См. также

Примечания
  1. Pompe disease at NLM Genetics Home Reference  (англ.)
  2. Pompe, J.C. Over idiopathische hypertrophie van het hart (нид.) // Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. — 1932. — Bd. 76. — P. 304—312.  (англ.)
  3. of Glycogen-Storage Disease Type II (Pompe Disease) 947870, раздел Genetics of Glycogen-Storage Disease Type II (Pompe Disease) (англ.) на сайте EMedicine
  4. Hers H. G. α-Glucosidase deficiency in generalized glycogen-storage disease (Pompe's disease) (англ.) // Biochemical Journal. — 1963. — Vol. 86, no. 1. — P. 11—16. — PMID 13954110.
  5. la Marca G. Lysosomals // Physician's Guide to the Diagnosis, Treatment, and Follow-Up of Inherited Metabolic Diseases / N. Blau, M. Duran, K. M. Gibson, C. D. Vici. — Springer Berlin Heidelberg, 2014. — P. 785-793. — ISBN 978-3-642-40336-1.  (англ.)
  6. Ausems M.G., Verbiest J., Hermans M.P., et al. Frequency of glycogen storage disease type II in The Netherlands: implications for diagnosis and genetic counselling (англ.) // European Journal of Human Genetics : journal. — 1999. — September (vol. 7, no. 6). — P. 713—716. — doi:10.1038/sj.ejhg.5200367. — PMID 10482961.  (англ.)
  7. Umapathysivam K., Hopwood J.J., Meikle P. J. Determination of acid alpha-glucosidase activity in blood spots as a diagnostic test for Pompe disease. Clin. Chem. 2001; 47; 1378—1383.  (англ.)
  8. Type II Glycogen Storage Disease (недоступная ссылка). The Association for Glycogen Storage Disease. Дата обращения: 27 ноября 2014. Архивировано 23 июня 2012 года.  (англ.)
  9. LUMIZYME- alglucosidase alfa injection, powder, for solution (англ.). DailyMed. U. S. National Library of Medicine.
  10. FDA Approves First Treatment for Pompe Disease (англ.). U.S. Food and Drug Administration (28 апреля 2006). Дата обращения: 15 апреля 2015.
  11. Matthew Herper. The World's Most Expensive Drugs (англ.). Forbes.com LLC (22 февраля 2010). Дата обращения: 15 апреля 2015.
  12. Государственный реестр лекарственных средств. grls.rosminzdrav.ru. Дата обращения: 14 января 2016.
  13. NEXVIAZYME NGPT- avalglucosidase alfa injection, powder, lyophilized, for solution (англ.). DailyMed. U. S. National Library of Medicine.

Ссылки
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.