I-клеточная болезнь

I-кле́точная боле́знь (муколипидо́з II)[1] — наследственное заболевание из группы муколипидозов, относящееся к лизосомным болезням накопления. Клиническая картина развивается в результате дефекта фосфотрансферазы (фермента аппарата Гольджи). Метаболическая роль этого фермента, принимающего участие в посттрансляционном синтезе олигосахаридной части лизосомных ферментов, заключается в синтезе специфичной метки катаболических ферментов лизосом, расщепляющих олигосахариды, липиды и гликозаминогликаны[2] внутри клетки.

I-клеточная болезнь

Маннозо-6-фосфат (M6P): проявления I-клеточной болезни связаны с невозможностью фосфорилирования M6P в составе гликопротеинов.
МКБ-10 E77.0
МКБ-10-КМ E77.0
МКБ-9 272.7
OMIM 252500
DiseasesDB 29175
eMedicine ped/1150 
MeSH D009081

Наследование
Аутосомно-рецессивный механизм наследования I-клеточной болезни: оба родителя являются носителями дефектного гена (помечен красным кружочком). По законам Менделя вероятность рождения больного ребёнка составляет 25 %.

I-клеточная болезнь наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу. С одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин. Развитие болезни связано с дефектом посттрансляционного процессинга ферментов лизосом[3].

Патогенез

Клиническая картина заболевания, как и в случае муколипидоза III (псевдополидистрофии Гурлер), обусловлена мутациями гена GNPTAB, расположенного на длинном плече 12-й хромосомы (12q23.3), кодирующего гликопротеин-GlcNaCI-1-фосфотрансферазу (GlcNAc-1-фосфотрансеразу). Данный фермент аппарата Гольджи фосфорилирует N-концевой остаток маннозы в маннозо-6-фосфат (М6Ф) гликопротеинов. В физиологических условиях безошибочная работа системы дифференцировки лизосомных гидролаз и отправки их в эндолизосомы возможна благодаря тому, что маннозофосфатные группы добавляются в аппарате Гольджи только к определённым гликопротеинам. Таким образом, необходимо специфическое распознавание гидролаз ферментами аппарата Гольджи, ответственными за присоединение М6Ф. В связи с тем, что все гликопротеины, которые попадают в компартмент Гольджи, обладают одинаковыми N-связанными олигосахаридными цепями, сигнал для добавления к олигосахариду М6Ф должен находиться в само́й полипептидной цепи каждой гидролазы. Для присоединения маннозофосфатных групп к лизосомным гидролазам необходима последовательная работа двух ферментов. Сначала N-ацетилглюкозамин-фосфотрансфераза (GlcNAc-фосфотрансфераза) присоединяет P-GlcNAc к 6-му углеродному атому остатка маннозы N-связанного с лизосомным гликопротеином-предшественником олигосахарида. Затем второй фермент (фосфогликозидаза) удаляет концевой фрагмент GlcNAc, оставляя фосфат — в результате образуется маннозо-6-фосфатный маркер. При этом GlcNAc-фосфотрансфераза специфически активируется сигнальным участком на лизосомных гидролазах, а фосфогликозидаза является неспецифическим ферментом. Подобная модификация некоторых остатков маннозы в г/г/с-компартменте Гольджи защищает их от возможного последующего действия маннозидаз, активных в промежуточном компартменте аппарата Гольджи[4]. Без переноса остатка фосфорной кислоты на маннозу олигосахарида гликопротеинов катаболические ферменты транспортируются из аппарата Гольджи в межклеточное пространство. Лизосомы не могут функционировать без катаболических ферментов, которые необходимы для полноценного расщепления макромолекул (олигосахаридов, липидов, гликозаминогликанов)[2], которые накапливаются внутри клеток организма. В результате накопления этих веществ в лизосомах формируются характерные «I-клетки» (отсюда и название заболевания)[5] или «внутриклеточные включения». Наличие этих клеток может быть выявлено и идентифицировано в процессе микроскопии. Кроме того, неполноценные катаболические ферменты лизосом (обычно присутствующие только внутри лизосом) обнаруживаются в периферической крови.

Клиническая картина

Муколипидоз II начинается в раннем возрасте и проявляется отставанием психического развития на фоне типичного для мукополисахаридозов фенотипа. Отличительными особенностями являются отчётливые включения в культивируемых фибробластах кожи и резко повышенный уровень катаболических ферментов лизосом в периферической крови[3].

См. также

Примечания
  1. Plante M; Claveau S; Lepage P; Lavoie, È-M; Brunet, S; Roquis, D; Morin, C; Vézina, H; Laprise, C. Mucolipidosis II: a single causal mutation in the N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase gene (GNPTAB) in a French Canadian founder population (англ.) // Clinical genetics : journal. — 2008. — March (vol. 73, no. 3). — P. 236—244. — doi:10.1111/j.1399-0004.2007.00954.x. — PMID 18190596.  (англ.)
  2. Bamshad, Lynn B. Jorde, John C. Carey, Michael J. Medical genetics (неопр.). — 4th ed.. — Philadelphia: Mosby/Elsevier, 2010. — ISBN 9780323053730.  (англ.)
  3. Т. Р. Харрисон. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. М., Медицина, 1996, 320 с.: ил. Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273). med-books.info. Дата обращения: 10 января 2015.
  4. Альбертс Б., Брей Д. и др. (недоступная ссылка). Молекулярная биология клетки. Том 2, стр. 72. lib.e-science.ru. Дата обращения: 13 января 2015. Архивировано 4 марта 2016 года.
  5. Champe, Pamela. Lippincott's Illustrated Reviews: Biochemistry (англ.). — 3rd. — Philadelphia, Pa.: Lippincott-Raven, 2004. — P. 167. — ISBN 0-7817-2265-9.  (англ.)

Литература

Ссылки
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.