GM1-ганглиозидоз

Заболевание характеризуется недостаточностью β-галактозидазы — фермента лизосом, участвующих в катаболизме производных жирных кислот и гликозаминогликанов — ганглиозида GM₁, гликопротеинов и кератансульфата.

Бета-галактозидаза является жизненно важным гидролитическим ферментом, обнаруженным в лизосомах, который расщепляет липиды и гликопротеины. В случае генетически обусловленного дефицита или дефекта, когда β-галактозидаза не функционирует должным образом, накапливающиеся в нервной ткани липиды и кератансульфат вызывают проявление характерных клинических симптомов. Большинство вариантов GM₁ ганглиозидоза развивается в начале жизни (когда бурно развивается мозг) и сопровождается нейродегенерацией. За исключением редких форм с поздним началом, GM₁ ганглиозидозы являются фатальными.

Аутосомно-рецессивный механизм наследования GM₁ ганглиозидоза: оба родителя являются носителями дефектного гена (помечен красным кружочком). По законам Менделя в такой семье вероятность рождения больного ребёнка 25 %.

Данная группа заболеваний наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования[2][3]. Таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.

Аутосомно-рецессивный тип наследования на практике означает, что дефектный ген расположен на одной из двух гомологичных аутосом. Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым — носители дефектного гена, красным — GM₁ ганглиозидоз (два дефектных аллеля GLB1 одного гена 3q21.3). Синим кружочком помечен нормальный аллель, красным — дефектный.

Различают три формы заболевания[2]:

• раннюю детскую (инфантильную),
• позднюю детскую (ювенильную),
• взрослая (зрелая).

Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), различают:

• E75 Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов.
  • E75.1 Другие ганглиозидозы. Ганглиозидоз: БДУ (без дополнительных уточнений), GM₁, GM₃, Муколипидоз IV.

Вишнёво-красное пятно на сетчатке (центральная ямка становится ярко-красной)

Ранняя детская форма GM₁ ганглиозидоза — наиболее тяжелая форма данного подтипа ганглиозидоза, которая манифестирует вскоре после рождения ребёнка. Симптомы раннего детского GM₁ ганглиозидоза могут включать проявления нейродегенерации, судороги, увеличение размеров печени (гепатомегалия) и селезёнки (спленомегалия), огрубление черт лица, скелетные нарушения, тугоподвижность суставов, вздутие живота, мышечную слабость, чрезмерную реакцию на звук (вздрагивание) и нарушение походки. Приблизительно у половины пациентов развиваются характерные вишнёво-красные пятна на глазном дне. Такие дети по достижении возраста 1 года могут стать слепыми и глухими и часто умирают в возрасте 3 лет от сердечно-сосудистых осложнений или пневмонии.

Среди клинических проявлений данной формы болезни характерно раннее нарушение психомоторного развития ребёнка: снижение активности и вялость в первые недели жизни, проблемы вскармливания — плохая прибавка массы тела. В возрасте 6 месяцев отмечается наличие нистагма, дети не начинают сидеть, а изначальная гипотония впоследствии сменяется развитием спастичности с наличием пирамидных знаков, развивается вторичная микроцефалия, децеребрационная ригидность в 1 год и смерть в возрасте 1-2 года[2] (в результате пневмонии и дыхательной недостаточности).

В некоторых случаях развивается гиперакузия — чрезмерная реакция младенца на звук, проявляющаяся вздрагиванием. В 50 % случаев в возрасте от 6 до 10 месяцев выявляются характерные вишнёво-красные пятна на глазном дне в области макулы, помутнение роговицы. Встречаются признаки лицевого дизморфизма: лобные утолщения, широкая спинка носа, отёк лица (пухлые веки), периферические отёки, эпикант, длинная верхняя губа, микроретрогнатия, гипертрофия дёсен (избыточная толщина альвеолярных гребней), макроглоссия. Обычно гепатомегалия отмечается с 6 месяцев, а спленомегалия развивается позже. У некоторых пациентов отмечаются признаки сердечной недостаточности и деформации скелета: сгибательные контрактуры наблюдаются с 3 месяцев, признаки преждевременного поднадкостничного костеобразования (могут отмечаться у новорождёных), эпифизы формируются позднее, диффузная деминерализация костной ткани, гипоплазия и заострение тел позвонков от грудного до поясничного отдела — в возрасте 3—6 месяцев формируется фиксированный кифоз на месте перехода грудных позвонков к поясничным. Резко выраженная гипоплазия зубовидного отростка может спровоцировать развитие кривошеи и вызвать компрессию спинного мозга различной степени выраженности. Отмечается характерная форма позвонков («рыбьи позвонки») и другие деформации скелета (как в случаях мукополисахаридозов). Внутриклеточное накопление мукополисахаридов напоминает картину синдрома Гурлер: в 10—80 % периферических лимфоцитов отмечаются вакуолизация, в костном мозге — пенистые гистиоциты. Накопление GM₁ ганглиозида в сером веществе мозга в 10 раз превышает обычные показатели, а 20—50-кратное увеличение внутренних органов обусловлено внутриклеточным накоплением содержащих галактозу олигосахаридов и умеренного накопления кератансульфата как при синдроме Моркио типа B: мутации с более высокой остаточной активностью бета-галактозидазы в отношении GM₁ субстрата, чем для кератансульфата и других гликозаминогликанов, содержащих олигосахариды, которая клинически проявляется минимальными неврологическими нарушениями на фоне значительных деформаций скелета и напоминает синдром Моркио (мукополисахаридоз IV)[3].

Поздняя детская форма GM₁ ганглиозидоза манифестирует позже ранней (обычно в возрасте от 1 до 3 лет). Характеризуется преимущественно неврологической симптоматикой: атаксией, наличием судорог, развитием деменции и расстройствами речи.

Ангиокератома туловища

Взрослая форма GM₁ ганглиозидоза развивается в возрасте между тремя и тридцатью годами жизни. Клиническая симптоматика характеризуется атрофией мышц, развитием неврологических осложнений, которые, в отличие от детских форм, являются менее тяжёлыми и медленнее прогрессируют, помутнением роговицы (у некоторых пациентов), дистонией (навязчивые мышечные сокращения, которые вызывают торсионную дистонию, повторяющиеся движения или аномальные позы). На нижней части туловища в результате нарушения обмена гликолипидов может развиться ангиокератома. У большинства пациентов отмечаются нормальные размеры печени и селезёнки.

• GM2 ганглиозидоз

• Harrison’s Principles of Internal Medicine