Ралтегравир

Ралтегравир (RAL), продаваемый под торговой маркой Isentress, представляет собой антиретровирусный препарат, используемый вместе с другими лекарствами для лечения ВИЧ/СПИДа[1]. Его также можно использовать как часть постконтактной профилактики для предотвращения ВИЧ-инфекции после потенциального контакта[2]. Принимается внутрь[1].

Ралтегравир
Химическое соединение
ИЮПАК N-(4-Fluorobenzyl)-5-hydroxy-1-methyl-2-(2-{[(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)carbonyl]amino}-2-propanyl)-6-oxo-1,6-dihydro-4-pyrimidinecarboxamide
Брутто-формула C20H21FN6O5
CAS
PubChem
DrugBank
Состав
Классификация
АТХ
Фармакокинетика
Биодоступн. 60% (FDA)
Связывание с белками плазмы 83%
Метаболизм Печеночный (UGT1A1)
Период полувывед. 9 часов
Экскреция кал и моча
Способы введения
Перорально

Общие побочные эффекты включают проблемы со сном, чувство усталости, тошноту, высокий уровень сахара в крови и головные боли. Серьезные побочные эффекты могут включать аллергические реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона, рабдомиолиз и проблемы с печенью. Неясно, безопасно ли использование препарата во время беременности или кормления грудью. Ралтегравир – это ингибитор переноса цепи интегразы ВИЧ, который блокирует функционирование интегразы ВИЧ, которая необходима для репликации вируса[2].

Ралтегравир был одобрен для медицинского применения в США в 2007 году[2]. Он включен в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств[3]. Также доступна комбинация ламивудина/ралтегравира с ламивудином[2].

История

Ралтегравир был первым ингибитором интегразы, одобренным в США в октябре 2007 года [4][5][6]. Он был разработан компанией «Мерк и Ко» и опубликован Summa et al. в Journal of Medicinal Chemistry[7].

Медицинское использование

Изначально ралтегравир был одобрен только для применения у лиц, инфекция которых оказалась устойчивой к другим препаратам ВААРТ[4]. Однако, в июле 2009 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предоставило расширенное разрешение на применение ралтегравира у всех пациентов[8]. Как и любой другой препарат ВААРТ, ралтегравир вряд ли проявит стойкость при использовании в качестве монотерапии из-за высокой мутагенности ВИЧ. Ралтегравир принимают внутрь два раза в день[4].

В декабре 2011 года он был одобрен для использования у детей старше двух лет, принимаемых в форме таблеток перорально два раза в день по рецепту вместе с двумя другими антиретровирусными препаратами для формирования коктейля (большинство схем лечения ВИЧ для взрослых и детей используют эти коктейли). Ралтегравир доступен в жевательной форме, но поскольку две формы таблеток не взаимозаменяемы, жевательные таблетки разрешены для использования только у детей от 2 до 11 лет. Подростки старшего возраста используют состав для взрослых[9].

Эффективность

В исследовании препарата в составе комбинированной терапии ралтегравир проявил сильную и стойкую антиретровирусную активность, аналогичную эфавирензу, через 24 и 48 недель, но достигал уровней РНК ВИЧ-1 ниже обнаруживаемых более быстрыми темпами. После 24 и 48 недель лечения ралтегравир не привел к повышению уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности или триглицеридов в сыворотке крови[10][11].

Побочные эффекты

Ралтегравир в целом хорошо переносился при использовании в сочетании с оптимизированными схемами фоновой терапии у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, прошедших лечение, в испытаниях продолжительностью до 48 недель[12].

Механизм действия

В качестве ингибитора интегразы ралтегравир нацелен на интегразу, фермент, общий для ретровирусов, который интегрирует вирусный генетический материал в хромосомы человека, что является важным этапом в модели ВИЧ-инфекции. Препарат метаболизируется путем глюкуронизации [13].

Исследования

Ралтегравир значительно изменяет динамику и распад вируса ВИЧ, и дальнейшие исследования в этой области продолжаются. В клинических испытаниях пациенты, принимавшие ралтегравир, достигли вирусной нагрузки менее 50 копий/мл раньше, чем пациенты, принимавшие аналогичные эффективные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы или ингибиторы протеазы. Это статистически значимое различие в снижении вирусной нагрузки заставило некоторых исследователей ВИЧ начать подвергать сомнению давние представления о динамике и распаде вируса ВИЧ[14]. В настоящее время продолжаются исследования способности ралтегравира воздействовать на латентные резервуары вируса и, возможно, способствовать искоренению ВИЧ[15].

Результаты исследования были опубликованы в «The New England Journal of Medicine» 24 июля 2008 года. Авторы пришли к выводу, что «ралтегравир плюс оптимизированная фоновая терапия обеспечивали лучшее подавление вируса, чем оптимизированная фоновая терапия, в течение как минимум 48 недель»[16].

Исследования белков терминазы цитомегаловируса человека (HCMV) показали, что ралтегравир может блокировать репликацию вирусов герпеса в вирусах[17]. В январе 2013 года было начато исследование фазы II для оценки терапевтического эффекта ралтегравира при лечении рассеянного склероза (РС)[18]. Препарат активен против эндогенных ретровирусов человека (HERV) и, возможно, вируса Эпштейна-Барра, которые были предложены в патогенезе ремиттирующего РС.

Примечания

  1. Joint Formulary Committee, 2015, с. 429.
  2. "Raltegravir Potassium". The American Society of Health-System Pharmacists (December 8, 2017). Дата обращения: 14 мая 2021.
  3. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. — Geneva : World Health Organization, 2019. — ISBN WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  4. "Isentress Drug Approval Package". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (February 22, 2008). Дата обращения: 14 мая 2021.
  5. "FDA approval of Isentress (raltegravir)". fda.gov (10.12.2007). Дата обращения: 14 мая 2021.
  6. Durrant, Jacob D.; McCammon, J. Andrew (October 28, 2011). “Molecular dynamics simulations and drug discovery”. BMC Biology. 9 (1): 71. DOI:10.1186/1741-7007-9-71. PMC 3203851. PMID 22035460.
  7. Summa V, Petrocchi A, Bonelli F, Crescenzi B, Donghi M, Ferrara M, et al. (March 6, 2008). “Discovery of Raltegravir, a Potent, Selective Orally Bioavailable HIV-Integrase Inhibitor for the Treatment of HIV-AIDS Infection”. Journal of Medicinal Chemistry. 51 (18): 5843—5855. DOI:10.1021/jm800245z. PMID 18763751.
  8. Ransdell Pierson. "UPDATE 2-FDA OKs widened use of Merck's Isentress HIV drug". Reuters (July 10, 2009). Дата обращения: 14 мая 2021.
  9. Joseph Bennington-Castro. "What Is HIV/AIDS? Symptoms, Causes, Diagnosis, Treatment, and Prevention". everydayhealth.com (November 11, 2019). Дата обращения: 14 мая 2021.
  10. Markowitz M, Nguyen BY, Gotuzzo E, et al. (2007). “Rapid and durable antiretroviral effect of the HIV-1 Integrase inhibitor raltegravir as part of combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: results of a 48-week controlled study”. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 46 (2): 125—33. DOI:10.1097/QAI.0b013e318157131c. PMID 17721395.
  11. Stephenson J (2007). “Researchers buoyed by novel HIV drugs: will expand drug arsenal against resistant virus”. JAMA. 297 (14): 1535—6. DOI:10.1001/jama.297.14.1535. PMID 17426263.
  12. Croxtall JD, Keam SJ (2009). “Raltegravir”. Drugs. 69 (8): 1059—75. DOI:10.2165/00003495-200969080-00007. PMID 19496631. Архивировано из оригинала 2011-10-08. Дата обращения 2021-05-14. Используется устаревший параметр |deadlink= (справка)
  13. Edwin DeJesus, M.D. "HIV Antiretroviral Agents in Development". www.thebody.com (March 30, 2006). Дата обращения: 14 мая 2021.
  14. Graeme Moyle, M.D. "Faster Viral Decay With Raltegravir". www.thebodypro.com (July 24, 2007). Дата обращения: 14 мая 2021.
  15. "Impact of MK-0518 (Raltegravir) Intensification on HIV-1 Viral Latency in Patients With Previous Complete Viral Suppression". clinicaltrials.gov (November 6, 2007). Дата обращения: 14 мая 2021.
  16. Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, et al. (July 2008). “Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection”. N. Engl. J. Med. 359 (4): 339—54. DOI:10.1056/NEJMoa0708975. PMID 18650512.
  17. "Drug against AIDS could be effective against herpesvirus". ScienceDaily (September 24, 2010). Дата обращения: 14 мая 2021.
  18. Raltegravir (Isentress) Pilot Study in Relapsing Multiple Sclerosis (INSPIRE). clinicaltrials.gov (January 14, 2013). Дата обращения: 14 мая 2021.

Литература

This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.