Каботегравир

Каботегравир (торговая марка Vocabria) — лекарство, используемое для лечения ВИЧ/СПИДа у взрослых. Он доступен в форме таблеток и в виде внутримышечной инъекции, а также в виде инъекционной комбинации с рилпивирином под торговой маркой Cabenuva. Лекарственные формы для инъекций применяются один раз в месяц или один раз в два месяца[1] [2].

Каботегравир
Химическое соединение
ИЮПАК N-((2,4-Difluorophenyl)methyl)-6-hydroxy-3-methyl-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahydro(1,3)oxazolo(3,2-a)pyrido(1,2-d)pyrazine-8-carboxamide
Брутто-формула C19H17F2N3O5
CAS 1051375-10-0
PubChem 54713659
DrugBank DB11751
Состав
Классификация
АТХ J05AJ04
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы >99%
Метаболизм UGT1A1
Период полувывед. таблетки: 41 час
инъекция: 5,6–11,5 недель
Экскреция 47% с калом, 27% с мочой
Способы введения
Перорально, Внутримышечная инъекция

Это ингибитор интегразы со структурой карбамоилпиридона, аналогичной структуре долутегравира[3].

Медицинское использование

Каботегравир в комбинации с рилпивирином показан для лечения ВИЧ-1 у взрослых. Таблетки используются для проверки переносимости пациентом лечения до начала инъекционной терапии[4] [5]. Эти два препарата являются первыми антиретровирусными препаратами в форме инъекций длительного действия. Это означает, что вместо ежедневных таблеток люди получают внутримышечные инъекции ежемесячно или каждые два месяца[4].

Противопоказания и взаимодействия

Каботегравир нельзя сочетать со следующими препаратами: рифампицин, рифапентин, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин или фенобарбитал, которые индуцируют фермент UGT1A1. Эти препараты значительно снижают концентрацию каботегравира в организме и, таким образом, могут снизить его эффективность[2]. Кроме того, они индуцируют фермент CYP3A4, что приводит к снижению концентрации рилпивирина в организме[6].

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами инъекционной комбинированной терапии с рилпивирином являются реакции в месте инъекции (у 84% пациентов), такие как боль и отек, а также головная боль (до 12%) и лихорадка или ощущение жара (у 10% пациентов). Что касается таблеток, то головная боль и чувство жара наблюдались несколько реже. Менее распространенными побочными эффектами (менее 10%) для обоих препаратов являются депрессивные расстройства, бессонница и сыпь[2].

Фармакология

Механизм действия

Каботегравир – ингибитор переноса цепи интегразы. Это означает, что он блокирует фермент интегразу вируса HI, тем самым предотвращая интеграцию его генома в ДНК клеток человека. Поскольку это необходимый шаг для репликации вируса, его дальнейшее распространение затруднено[2].

Фармакокинетика
Глюкуронид каботегравира, основной метаболит в желчи и моче человека[7]

При приеме внутрь каботегравир достигает наивысшего уровня в плазме крови через три часа. Прием препарата вместе с пищей незначительно увеличивает его концентрацию в крови, но это не имеет клинического значения. После инъекции в мышцу каботегравир медленно всасывается в кровоток, достигая наивысшего уровня в плазме крови примерно через семь дней[2].

Более 99% вещества связывается с белками плазмы. Препарат инактивируется в организме путем глюкуронизации, главным образом ферментом UGT1A1 и в гораздо меньшей степени UGT1A9. Однако более 90% циркулирующего вещества составляет неизмененный каботегравир. Биологический период полувыведения составляет 41 час для таблеток и от 5.6 до 11.5 недель для инъекций[2].

Выведение изучается только при пероральном приеме: большая часть препарата выводится с фекалиями в неизмененном виде (47%). Неизвестно, сколько из этого количества поступает с желчью, а какое не абсорбировалось изначально (На самом деле желчь содержит глюкуронид, но он может снова расщепляться в просвете кишечника, чтобы дать исходное вещество, которое наблюдается в фекалиях). В меньшей степени он выводится с мочой (27%), почти исключительно в виде глюкуронида[2].

Фармакогеномика

У слабых метаболизаторов UGT1A1 концентрация каботегравира в организме увеличивается в 1,3–1,5 раза. Это не считается клинически значимым[2].

Химия

Каботегравир представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, который практически нерастворим в водных растворах при pH 9 и мало растворим при более высоких значениях pH 10. Каботегравир слабокислый с pKa 7,7 для еноловой кислоты и 1,1 (подсчитано) для карбоксамида. В молекуле два асимметричных атома углерода; в лекарстве присутствует только одна из четырех возможных конфигураций[8].

Формулировка

В исследованиях вещество упаковано в наночастицы (GSK744LAP), обеспечивающие биологический период полураспада от 21 до 50 дней после однократной дозы. Продаваемый препарат для инъекций достигает своего длительного периода полужизни не за счет наночастиц, а за счет суспензии свободной кислоты каботегравира. Таблетки содержат натриевую соль каботегравира[8] .

История

Каботегравир был исследован в клинических испытаниях HPTN 083 и HPTN 084[9] [10]. В 2020 году «Комитет по лекарственным препаратам для человека» (CHMP) Европейского агентства лекарственных средств (EMA) принял положительное заключение, рекомендуя предоставить разрешение на продажу лекарственного препарата Vocabria, предназначенного для лечения инфекции ВИЧ-1 в сочетании с инъекцией рилпивирина[11] The EMA also recommended marketing authorization be given for rilpivirine and cabotegravir injections to be used together for the treatment of people with HIV-1 infection.[12]. EMA также рекомендовало выдать разрешение на продажу инъекций рилпивирина и каботегравира для совместного использования для лечения людей с ВИЧ-1-инфекцией[4].

Общество и культура

Имена

Каботегравир – это название, принятое в США (USAN)[13], и международное непатентованное название (INN)[14].

Исследования

Предэкспозиционная профилактика

В 2020 году были опубликованы результаты некоторых исследований, которые показали успех использования инъекционного каботегравира для пролонгированной предэкспозиционной профилактики (ПрЭП) с большей эффективностью, чем комбинация эмтрицитабин/тенофовир, широко применяемая в то время для ПрЭП[15] [16].

Примечания
  1. "FDA Approves First Extended-Release, Injectable Drug Regimen for Adults Living with HIV".. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release) (January 21, 2021). Дата обращения: 10 апреля 2021.
  2. "Vocabria: EPAR – Product information" (PDF). European Medicines Agency. Дата обращения: 10 апреля 2021.
  3. Borrell, Brendan, 2014.
  4. "First long-acting injectable antiretroviral therapy for HIV recommended approval" (Press release). European Medicines Agency (EMA) (16 October 2020). Дата обращения: 10 апреля 2021.
  5. Vocabria FDA Professional Drug Information. Дата обращения: 10 апреля 2021.
  6. Rilpivirine Monograph. 2021-04-10.
  7. Patel, Mitesh; Eberl, H. Christian; Wolf, Andrea; Pierre, Esaie; Polli, Joseph W.; Zamek-Gliszczynski, Maciej J. (2019). "Mechanistic Basis of Cabotegravir–Glucuronide Disposition in Humans". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 370 (2): 269–277. doi:10.1124/jpet.119.258384. PMID 31175220. S2CID 182950312.
  8. "Vocabria: EPAR – Public assessment report" (PDF). European Medicines Agency (15 October 2020). Дата обращения: 10 апреля 2021.
  9. "HPTN083 — Prevention Now". HIV Prevention Trials Network (7 July 2020). Дата обращения: 10 апреля 2021.
  10. "HPTN084 — Prevention Now". HIV Prevention Trials Network (9 November 2020). Дата обращения: 10 апреля 2021.
  11. Vocabria: Pending EC decision. European Medicines Agency (EMA) (16 October 2020). Дата обращения: 16 октября 2020. Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  12. European Medicines Agency (EMA) (16 October 2020). First long-acting injectable antiretroviral therapy for HIV recommended approval. Пресс-релиз.
  13. Adopted USANs. American Medical Association. Дата обращения: 19 сентября 2014.
  14. World Health Organization (2015). “International nonproprietary names for pharmaceutical substances (INN): recommended INN: list 73”. WHO Drug Information. 29 (1): 70–1. HDL:10665/331088.
  15. Ryan, Benjamin. Injectable PrEP Is Even More Effective Than Daily Truvada, Poz (7 July 2020). Дата обращения 9 ноября 2020.
  16. Ryan, Benjamin. For Women, Injectable Cabotegravir Is More Effective Than Truvada as PrEP, Poz (9 November 2020). Дата обращения 9 ноября 2020.

Литература
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.