Балоксавир марбоксил

Балоксавира марбоксил (англ. baloxavir marboxil, S-033188) — противовирусное средство для терапии и профилактики гриппа, ингибитор фермента, синтезирующего матричную РНК вируса[1]. Является первым в этом классе препаратов[2]. Принимается внутрь однократно, у взрослых при лечении гриппа прекращает выделение вируса за 1 сутки, облегчает симптомы гриппа через 2 суток.[3].

Балоксавир марбоксил
baloxavir marboxil
Химическое соединение
ИЮПАК ({(12aR)-12-[(11S)-7,8-Difluoro-6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yl]-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahydro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl}oxy)methyl methyl carbonate
Брутто-формула C27H23F2N3O7S
CAS 1985606-14-1
PubChem 124081896
DrugBank 13997
Состав
Классификация
Фармакол. группа противовирусные средства
АТХ J05AX25
Лекарственные формы
таблетки
Способы введения
перорально
Другие названия
Xofluza

Балоксавир марбоксил был разработан в качестве пролекарства, при его метаболизме высвобождается активное вещество - балоксавировая кислота (BXA). Затем BXA действует как ингибитор фермента, воздействуя на зависящую от кэпа эндонуклеазную активность вируса гриппа, которая используется в «захвате кэпа» полимеразным комплексом вируса, что имеет важное значение для его жизненного цикла[4].

Благодаря специфическому действию на вирус гриппа обладает благоприятным профилем безопасности – в рамках клинических исследований нежелательные явления при приеме балоксавира были количественно реже, чем в группе плацебо.[5].

Описание

Балоксавир (Балоксавир марбоксил) разработан японской компанией «Сионоги и Ко» (англ. Shionogi & Co.). Выпускается швейцарской фармацевтической компанией «Рош» (Roche), которая в 2016 году заключила лицензионное соглашение с «Сионоги и Ко». Разработчик позиционирует его как надёжное средство против вирусов гриппа типов A и B[1].

Препарат выпускается под торговой маркой «Ксофлюза» (Xofluza). Он одобрен для лечения гриппа в Японии с февраля 2018 года[6][1], в США с октября 2018 года[2].

В сентябре 2020 года Ксофлюза зарегистрирована в России для лечения гриппа у пациентов в возрасте 12 лет.[6].

История

Балоксавир марбоксил был одобрен для продажи в Японии в феврале 2018 года[7]. В октябре 2018 года FDA одобрило его для лечения острого неосложненного гриппа у людей в возрасте двенадцати лет и старше, у которых симптомы проявлялись не более 48 часов[8][9]. Заявка FDA на балоксавир марбоксил была рассмотрена в приоритетном порядке в США, а одобрение Xofluza было предоставлено Shionogi & Co., Ltd. в октябре 2018 года[8][9]. В частности, FDA одобрило использование балоксавира марбоксила для людей с высоким риском развития осложнений, связанных с гриппом[10]. В октябре 2019 года FDA утвердило обновленные показания для лечения острого неосложненного гриппа у людей в возрасте двенадцати лет и старше, подверженных риску гриппозных осложнений[11]. В ноябре 2020 года FDA одобрило обновленное показание, которое включает постконтактную профилактику гриппа (гриппа) для людей в возрасте двенадцати лет и старше после контакта с человеком, который болеет гриппом[5].

Балоксавир марбоксил был одобрен для медицинского применения в Австралии в феврале 2020 года.

Применение в медицине

Балоксавир марбоксил - это лекарство от гриппа, противовирусное средство[12][13] для людей в возрасте двенадцати лет и старше[12], у которых симптомы этой инфекции проявляются не более 48 часов[12][14]. В сентябре 2020 года Ксофлюза зарегистрирована в России для лечения гриппа у пациентов в возрасте 12 лет, в том числе относящихся к группе риска развития осложнений гриппа.

В октябре 2019 года FDA утвердило обновленные показания для лечения острого неосложненного гриппа у людей в возрасте двенадцати лет и старше, подверженных риску гриппозных осложнений[11].

В ноябре 2020 года FDA одобрило обновленное показание, которое включает постконтактную профилактику гриппа (гриппа) для людей в возрасте двенадцати лет и старше после контакта с человеком, который болеет гриппом[5].

Российские показания
  • лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 часов, и у которых нет дополнительных заболеваний;
  • лечение гриппа у пациентов в возрасте 12 лет и старше, у которых симптомы гриппа отмечаются на протяжении не более 48 часов, и которые подвержены высокому риску развития осложнений гриппа.

Доступные формы

Балоксавир маркбоксил выпускается в форме таблеток, по 20 мг и 40 мг, в упаковке 2 таблетки, которые принимаются внутрь однократно, в зависимости от массы тела.

Способ применения

Однократно, в первые 48 часов с момента появления симптомов гриппа[15].

Резистентность

У 2,2% реципиентов балоксавира в испытании фазы II и примерно у 10% реципиентов балоксавира в испытании фазы III инфекционный штамм гриппа приобрел устойчивость к препарату из-за вариантов белка полимеразы, демонстрирующих замены изолейцина-38 в частности, мутации I38T, I38M или I38F[16]. Возникновение резистентных штаммов является типичным явлением для препаратов прямого противовирусного действия и подлежит постоянному мониторингу.[17]

Противопоказания

Балоксавир марбоксил не следует принимать при повышенной чувствительности к компонентам препарата, со слабительными или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с пищевыми добавками, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний; при непереносимости лактозы, недостаточности лактазы, глюкозно-галактозной мальабсорбции; детям до 12 лет.

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты после приема разовой дозы балоксавира марбоксила включают диарею, бронхит, простуду, головную боль и тошноту[13][14][8]. Благодаря специфическому действию на вирус гриппа обладает благоприятным профилем безопасности – в рамках клинических исследований нежелательные явления при приеме балоксавира были количественно реже, чем в группе плацебо.[3]

Прием балоксавира марбоксила сопровождался такими нежелательными явлениями, как: диарея 3%, бронхит – 3%, тошнота – 2%, синусит – 2% и головная боль - 1%.  Частота этих нежелательных явлений в группе плацебо составляла 4%, 4%, 3%, 3% и 1%, соответственно.

Механизм действия

Балоксавира марбоксил представляет собой пролекарство — вещество, которое в организме превращается в балоксавир — ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы, специфического для вируса гриппа фермента в его РНК-полимеразном комплексе, требуемого для вирусной транскрипции. В отличие от ингибиторов нейраминидазы (осельтамивира, занамивира, перамивира и ланинамивира) которые препятствуют откреплению новых вирионов от поверхности инфицированных клеток, тем самым ограничивая распространение инфекции по организму, балоксавир подавляет репликацию вируса гриппа. Молекула ингибирует инициацию синтеза мРНК — первый этап пролиферации вируса после его попадания в клетку, в результате чего становится невозможным образовывать белки, необходимые для формирования вирусной частицы[18].

Химические свойства

Балоксавир марбоксил представляет собой замещенное производное пиридона из семейства полициклических, о химическом синтезе которого сообщалось несколькими способами открывшей его компанией Shionogi and Co. из Японии (а также другими); отчеты Shionogi несколько раз появлялись в японской патентной литературе в период с 2016 по 2019 год, давая представление о возможных промышленных способах синтеза, которые могут использоваться[19][20][21][22][23][24].

Балоксавир марбоксил (BXM) представляет собой пролекарство, активный агент которого, балоксавировая кислота (BXA), быстро высвобождается in vivo, поскольку гидролиз BXM катализируется арилацетамиддеацетилазами в клетках крови, печени и просвете тонкой кишки[25][26][27]. Номера соединений для BXM и BXA, использованные в публикациях Shionogi и других во время открытия и разработки (до присвоения названия, принятого в США (USAN)), были соответственно S-033188 и S-033447[28].

Эффективность и безопасность

Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии (JMHLW) и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрили балоксавир марбоксил на основании доказательств его эффективности и безопасности в двух клинических исследованиях у взрослых и детей старше 12 лет с гриппом (CAPSTONE-1 и CAPSTONE-2).[3][29]

Исследования

CAPSTONE-1 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым исследованием фазы III, в котором оценивали эффективность и безопасность балоксавира для лечения гриппа у взрослых и подростков без факторов риска, CAPSTONE-1 было проведено в США и Японии, общее число пациентов составило 1 064 человек.‎ Первичной конечной точкой оценки эффективности было время от начала лечения в ходе исследования до времени, когда все 7 симптомов гриппа (кашель, боль в горле, головная боль, заложенность носа, лихорадка или озноб, боль в мышцах или суставах и слабость) пациент оценивал как отсутствующие или незначительные в течение как минимум 21,5 часов. В результате исследования балоксавир облегчил системные и респираторные симптомы в среднем за 54 часа, что на 33% быстрее плацебо(р <0,001). Среднее время до прекращения выделения вируса составляло 24 часа у пациентов, получавших балоксавир, по сравнению с 72 часами в группе осельтамивира (р <0,001) и 96 часами в группе плацебо (р <0,001).[3]

CAPSTONE-2 был многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым исследованием фазы III, проведенным для оценки эффективности и безопасности балоксавира по сравнению с плацебо или осельтамивиром для лечения гриппа у пациентов с высоким риском развития осложнений гриппа. В исследование вошли 1 16‎3 больных. При лечении балоксавиром время до ослабления симптомов составило 73 часа у пациентов с риском осложнений гриппа, что на 28% быстрее, чем плацебо. Прием балоксавира сократил выделение вируса из организма до 48 часов в сравнении с 96 часами в группе плацебо и осельтамивира (р <0,0001). В результате лечения балоксавиром осложнения гриппа возникли у 2,8% больных в сравнении с 10,4% в группе плацебо (р <0,0001).[29]

По результатам исследований балоксавира у пациентов с гриппом без факторов риска был опубликован метаанализ, включавший 22 исследования, в сравнении с ингибиторами нейраминидазы (осельтамивир, занамивир, перамивир, ланинамивир). Установлено, что балоксавир более эффективен в контроле вирусной нагрузки (время до прекращения выделения вируса и изменение вирусного титра вируса через 24 ч по сравнению с исходным уровнем) в сравнении с другими противовирусными препаратами. Профиль безопасности балоксавира сопоставим с ингибиторами нейраминидазы.[30]

Безопасность и эффективность балоксавира марбоксила для профилактики после заражения гриппом в домашних условиях подтверждается одним рандомизированным двойным плацебо-контролируемым исследованием, в котором 750 человек разного возраста, включая детей младше 12 лет, которые контактировали с человеком, заболевшим гриппом в своей семье, получали однократную дозу балоксавира или плацебо[5]. Из 750 человек 374 принимали балоксавир и 375 – плацебо.[5]. Первичной конечной точкой исследования была доля заболевших домашних контактов с подтвержденным диагнозом «грипп» с 1 по 10 день[5]. Из тех, кто получал балоксавир марбоксил, только 1% заболели гриппом в сравнении с 13% в группе плацебо.[5].

В октябре 2018 года FDA объявило об одобрении Ксофлюзы для применение против гриппа, при этом сообщается, что безопасность и эффективность препарата была продемонстрирована в двух рандомизированных контролируемых клинических исследованиях на 1832 пациентах, которым назначался либо балоксавир марбоксил, либо плацебо, либо другое противовирусное лечение от гриппа в течение 48 часов после появления симптомов гриппа. В обоих исследованиях у пациентов, получавших Ксофлузу, было сокращение времени проявления симптомов заболевания по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Во втором исследовании не было разницы во времени симптомов между пациентами, получавшими Ксофлузу, и теми, кто получал другое лечение от гриппа.[31]

Хотя он изучается на COVID-19, по состоянию на 8 апреля 2020 года нет опубликованных доказательств его использования[32][33].

Примечания
  1. фон Ройсс, Т. «Ксофлюза»: японское суперлекарство для лечения гриппа : обновлено 23.06.2019 / Татьяна фон Ройсс // Мосмедпрепараты.ru. — 2018. — 23 февраля.
  2. Advancing Health Through Innovation : New Drug Therapy Approvals : [англ.] / Center for Drug Evaluation and Research (CDER). — FDA, 2019. — 35[1] p.
  3. Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, et al. Baloxavir marboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents. N Engl J Med 2018;379:913-23.. Huateng Pharma. Дата обращения: 29 мая 2020.
  4. Noshi T, Kitano M, Taniguchi K, et al. (December 2018). “In vitro characterization of baloxavir acid, a first-in-class cap-dependent endonuclease inhibitor of the influenza virus polymerase PA subunit”. Antiviral Res. 160: 109—117. DOI:10.1016/j.antiviral.2018.10.008. PMID 30316915.
  5. Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, et al. Baloxavir marboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents. N Engl J Med 2018;379:913-23.
  6. В России зарегистрирован инновационный препарат для лечения гриппа
  7. Shionogi & Co., Ltd. (23 February 2018). Xofluza (Baloxavir Marboxil) Tablets 10mg/20mg Approved For The Treatment Of Influenza Types A And B In Japan. Пресс-релиз. Архивировано из первоисточника 20 января 2021. Проверено 2020-12-04.
  8. (24 October 2018). FDA approves new drug to treat influenza. Пресс-релиз.
  9. Drug Approval Package: Xofluza Film-Coated Tablets (Baloxavir marboxil). U.S. Food and Drug Administration (FDA) (7 December 2018). Дата обращения: 10 мая 2020.
  10. Genentech (17 October 2019). Genentech Announces FDA Approval of Xofluza (Baloxavir Marboxil) for People at High Risk of Developing Influenza-Related Complications. Пресс-релиз.
  11. FDA Approval Package for 210854Orig1s001. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (16 October 2019).
  12. Baloxavir Marboxil Monograph for Professionals. Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists (19 August 2019). Дата обращения: 9 января 2020.
  13. Xofluza- baloxavir marboxil tablet, film coated. DailyMed (28 October 2019). Дата обращения: 9 января 2020.
  14. Drug Trial Snapshot: Xofluza. U.S. Food and Drug Administration (FDA) (23 July 2019). Дата обращения: 7 января 2020.
  15. XOFLUZA- baloxavir marboxil tablet, film coated (англ.). DailyMed. U. S. National Library of Medicine.
  16. Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, et al. (September 2018). “Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents”. N. Engl. J. Med. 379 (10): 913—923. DOI:10.1056/NEJMoa1716197. PMID 30184455.
  17. Beigel JH, Hayden FG. Influenza Therapeutics in Clinical Practice-Challenges and Recent Advances. // Cold Spring Harb Perspect Med.. — 2020.
  18. Дмитриев, Р. «Ксофлюза»: простая и надежная защита от гриппа / Роман Дмитриев // Мосмедпрепараты.ru. — 2019. — 2 сентября.
  19. MedKoo Staff. Baloxavir marboxil: Synthetic Routes [Five Tabs]. Hodoodo.com. Morrisville, NC: MedKoo Biosciences (8 January 2020). Дата обращения: 8 января 2020. (недоступная ссылка)
  20. Okamoto K, Ueno T, Hato Y, Hakogi T, Majima S, "Method for stereoselective preparation of substituted polycyclic pyridone derivative.", WO 2019070059, published 2019
  21. Kawai M, Tomita K, Akiyama T, Okano A, Miyagawa M, "Pharmaceutical composition containing polycyclic pyridone derivatives as cap-dependent endonuclease (CEN) inhibitors.", JPWO 2018030463, published 2017
  22. Shibahara S, Fukui N, Maki T, "Polycyclic pyridone derivative, crystal and preparation method thereof.", JPWO 2017221869, published 2017
  23. Kawai M, Tomita K, Akiyama T, Okano A, Miyagawa M, "Preparation of polycyclic pyridone derivatives as cap-dependent endonuclease (CEN) inhibitors and prodrugs thereof.", JPWO 2016175224, published 2016
  24. Zhu X, Jiang W, "Process for preparation of substituted polycyclic carbamoylpyridone derivative and its prodrug.", CN 108440564, published 2018
  25. Yoshino R, Yasuo N, Sekijima M (November 2019). “Molecular Dynamics Simulation reveals the mechanism by which the Influenza Cap-dependent Endonuclease acquires resistance against Baloxavir marboxil”. Scientific Reports. 9 (1): 17464. Bibcode:2019NatSR...917464Y. DOI:10.1038/s41598-019-53945-1. PMID 31767949.
  26. Hughes, David L. (21 June 2019). “Review of the Patent Literature: Synthesis and Final Forms of Antiviral Drugs Tecovirimat and Baloxavir Marboxil”. Organic Process Research & Development. 23 (7): 1298—1307. DOI:10.1021/acs.oprd.9b00144.
  27. Kawaguchi N, Koshimichi H, Ishibashi T, Wajima T (November 2018). “Evaluation of Drug-Drug Interaction Potential between Baloxavir Marboxil and Oseltamivir in Healthy Subjects”. Clinical Drug Investigation. 38 (11): 1053—1060. DOI:10.1007/s40261-018-0697-2. PMID 30203386.
  28. Yang J, Huang Y, Liu S (May 2019). “Investigational antiviral therapies for the treatment of influenza”. Expert Opinion on Investigational Drugs. 28 (5): 481—488. DOI:10.1080/13543784.2019.1606210. PMID 31018720.
  29. Ison MG, Portsmouth S, Yoshida Y, Shishido T, Mitchener M, Tsuchiya K, Uehara T, Hayden FG. Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. // Lancet Infect Dis. — 2020.
  30. Тайеб В., Икеока Х., Ма Ф.-Ф. и др. Сетевой метаанализ эффективности и безопасности балоксавира марбоксила в сравнении с ингибиторами нейраминидазы при лечении гриппа у пациентов без факторов риска. // Терапевтический архив. — 2020.
  31. Office of the Commissioner. FDA approves new drug to treat influenza (англ.). FDA (24 марта 2020). Дата обращения: 1 декабря 2021.
  32. Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments: Updated 4/3/2020. ASHP. Дата обращения: 7 апреля 2020.
  33. Coronavirus COVID-19 (SARS-CoV-2). Johns Hopkins ABX Guide. Дата обращения: 12 апреля 2020.

Литература
  • Mushtaq, A. Baloxavir : game-changer or much ado about nothing? : [англ.] // The Lancet Respiratory Medicine : журн. — 2018. — Vol. 6, no. 12 (December). — P. 903–904. — [Балоксавир: переломный момент или много шума из ничего?]. — doi:10.1016/S2213-2600(18)30469-7. — PMID 30420246.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.