Боцепревир

Боцепревир (МНН, торговое название Victrelis) представляет собой ингибитор протеазы, используемый для лечения гепатита, вызванного вирусом гепатита С (ВГС) генотипа 1[2][3]. Он связывается с активным участком неструктурного белка 3 HCV[4].

Боцепревир
Химическое соединение
ИЮПАК (1R,5S)-N-[3-Amino-1-(cyclobutylmethyl)-2,3-dioxopropyl]-3-[2(S)-[[[(1,1-dimethylethyl)amino]carbonyl]amino]-3,3-dimethyl-1-oxobutyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2(S)-carboxamide
Брутто-формула C27H45N5O5
CAS 394730-60-0
PubChem 10324367
DrugBank DB08873
Состав
Классификация
АТХ J05AP03
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы 75%[1]
Период полувывед. 3.4 часов[1]
Способы введения
Перорально

Первоначально он был разработан компанией «Schering-Plough»[5], затем «Мерк и Ко» после приобретения Schering в 2009 году. Был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в мае 2011 года[5]. В январе 2015 года компания «Мерк и Ко» объявила, что добровольно снимет Victrelis с рынка из-за подавляющего превосходства новых противовирусных агентов прямого действия, таких как Ледипасвир/Софосбувир[6].

Клинические исследования

Исследование SPRINT-1

SPRINT-1 представляло собой исследование второй фазы боцепревира у трудно поддающихся лечению пациентов с генотипом 1 ВГС[5]. Результаты исследования были объявлены в апреле 2009 года на 44-м ежегодном собрании Европейской ассоциации по изучению печени в Копенгагене. При использовании в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином боцепревир приводил к значительно более высоким показателям устойчивого вирусного ответа (УВО) у наиболее трудно поддающихся лечению пациентов с генотипом 1.

В исследовании II фазы сравнивались три различных режима:

  • четыре недели пегинтерферона альфа-2b (1,5 мкг / кг один раз в неделю) плюс рибавирин (от 800 до 1400 мг в день в зависимости от веса пациента) с последующим введением боцепревира (дополнительно 800 мг три раза в день к пегинтерферону и рибавирину) на 24 недели или 44 недели;
  • боцепревир в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b плюс рибавирин, в течение 28 или 48 недель (тройная терапия); и
  • пегинтерферон альфа-2b плюс рибавирин в низких дозах (от 400 до 1000 мг / день) и боцепревир в течение 48 недель.

Пациенты, включенные в исследование SPRINT-1, были одними из наиболее трудно поддающихся лечению и относились исключительно к пациентам с генотипом 1. (Все пациенты не получали лечения). Кроме того, у многих пациентов были другие тяжелые для лечения показатели, в том числе цирроз (6–9%), высокая вирусная нагрузка (90%) и афроамериканское происхождение (14–17%). УВО 75% через 24 недели после прекращения терапии был достигнут в группе, получавшей в течение 48 недель предварительную четырехнедельную терапию пегинтерфероном альфа-2b плюс рибавирин с последующим добавлением боцепривира. Это представляет собой почти двукратное увеличение частоты УВО по сравнению со стандартной терапией без боцепревира в этой группе.

Анемия была наиболее частым нежелательным явлением. Это произошло у половины пациентов, получавших боцепревир, и примерно у трети пациентов, принимавших пегинтерферон альфа-2b плюс рибавирин в стандартной дозе.

Ведущим исследователем исследования был доктор Пол Кво, адъюнкт-профессор медицины Школы медицины Университета Индианы в Индианаполисе, штат Индиана[7].

Исследование SPRINT-2

SPRINT-2[8] было двойным слепым исследованием, в котором взрослых с нелеченым вирусом гепатита С генотипа 1 случайным образом распределяли в одну из трех групп[8]. Каждая группа получала месячный курс пегинтерферона альфа-2b и рибавирина, после чего была рандомизирована в одну из трех групп. Первая группа получала плацебо плюс пегинтерферон-рибавирин в течение 44 недель, вторая группа получала боцепревир плюс пегинтерферон-рибавирин в течение 24 недель, а те, у кого был обнаружен уровень РНК ВГС между 8 и 24 неделями, получали плацебо плюс пегинтерферон-рибавирин в течение дополнительных 20 недель, а третья группа получала боцепревир плюс пегинтерферон-рибавирин в течение 44 недель. Темнокожие пациенты и не чернокожие пациенты были включены и проанализированы отдельно, поскольку было показано, что чернокожие пациенты хуже реагируют на противовирусную терапию пегинтерфероном и рибавирином, чем не чернокожие[9]. Всего в исследовании приняли участие 938 пациентов, не являющихся чернокожими, и 159 пациентов черного цвета[8].

Важные побочные эффекты включали анемию и дисгевзию (нарушение вкусовых ощущений).

Исследование RESPOND-2

В исследовании RESPOND-2[10] изучались пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 1, у которых не было устойчивого ответа на терапию пегинтерфероном-рибавирином. Все пациенты в течение месяца получали пегинтерферон альфа-2b и рибавирин, после чего были рандомизированы в одну из трех групп. Первая группа получала плацебо плюс пегинтерферон-рибавирин в течение 44 недель. Вторая группа получала боцепревир плюс пегинтерферон-рибавирин в течение 32 недель, а пациенты с определяемым уровнем РНК ВГС на 8 неделе получали пегинтерферон-рибавирин и плацебо в течение еще 12 недель. Третья группа получала боцепревир и пегинтерферон-рибавирин в течение 44 недель[11].

Примечания
  1. Kiser JJ, Burton JR, Anderson PL, Everson GT (May 2012). “Review and Management of Drug Interactions with Boceprevir and Telaprevir”. Hepatology. 55 (5): 1620—8. DOI:10.1002/hep.25653. PMC 3345276. PMID 22331658.
  2. Degertekin B., 2008.
  3. F. George Njoroge, 2008.
  4. Ingmar Mederacke, Heiner Wedemeyer, Michael P Manns. Boceprevir, an NS3 serine protease inhibitor of hepatitis C virus, for the treatment of HCV infection. pubmed.ncbi.nlm.nih.gov (February 2009). Дата обращения: 22 июля 2021.
  5. Ingmar Mederacke, Heiner Wedemeyer, Michael P Manns. FDA Approves Merck's VICTRELIS™ (boceprevir), First-in-Class Oral Hepatitis C Virus (HCV) Protease Inhibitor. Forbes.com (May 13, 2011). Дата обращения: 22 июля 2021.
  6. "Merck Voluntarily Discontinuing VICTRELIS® (boceprevir) 200 mg Capsules" (PDF). Letter to. Merck & Co., Inc. (January 2015). Дата обращения: 22 июля 2021.
  7. HCV Advocate EASL 2009 Coverage. hcvadvocate.org (April 29, 2009). Дата обращения: 22 июля 2021.
  8. Fred Poordad, 2011.
  9. Donald M. Jensen, 2011.
  10. Bruce R. Bacon, 2011.
  11. Adeel A. Butt, 2011.

Литература
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.