GM2-ганглиозидоз
GM2-ганглиозидо́з — тяжёлое наследственное заболевание, развивающееся в результате дефицита или недостаточной активности фермента гексозаминидазы и накопления в клетках ганглиозидов[1]. Относится к лизосомным болезням накопления и имеет три варианта, связанные с мутациями в разных генах, которые оказывают вляние на активность общей гексозаминидазы. Два варианта заболевания больше известны под индивидуальными именами, полученными в честь авторов, впервые описавших их клиническую картину: болезнь Тея — Сакса, болезнь Сандхоффа. Третий вариант этой болезни носит название GM2 ганглиозидоз, вариант АБ. Болезнь Тея — Сакса вызвана мутацией в гене HEXA, кодирующий альфа-субъединицу гексоаминидазы А. Болезнь Сандхоффа вызвана мутацией в гене HEXB, кодирующий бета-субъединицу гексоаминидаз А и Б. GM2 ганглиозидоз, АБ вариант связан с нарушением в гене GM2, кодирующий белок-активатор GM2A[2].
| GM2-ганглиозидоз | |
|---|---|
 Вишнёво-красное пятно на сетчатке: центральная ямка становится ярко-красной на «молочном» фоне (болезнь Тея — Сакса) | |
| МКБ-10 | E75.0 |
| МКБ-10-КМ | E75.0 и E75.00 |
| МКБ-9 | 330.1 |
| OMIM | 272800 |
| DiseasesDB | 12916 |
| MeSH | D020143 |
Историческая справка
Клиническая картина первого наследственного заболевания из группы лизосомных болезней накопления (болезнь Тея — Сакса) была описана в 1881 году[3].
В конце 1960-х и начале 1970-х годов был открыт дефект фермента, вызывающий развитие фенотипа болезни Тея — Сакса. Позже разработан тест на TSD, и болезнь Тея — Сакса становится известной как модель для проведения «массового скрининга» в медицинской генетике. Таким образом, данное заболевание стало научно-исследовательской моделью для понимания механизма и возможной профилактики всех аутосомных генетических расстройств[4][5].
Долгое время болезнь Тея — Сакса, болезнь Сандхоффа и AБ вариант GM2 ганглиозидоза не дифференцировались и определялись клинически как одно заболевание. Этому способствовало то, что все три варианта GM2 ганглиозидоза связаны с нарушением одного метаболического пути и проявлялись сходной симптоматикой. В большинстве случаев генных расстройств их именование и классификация отражают историю обнаружения, а также попытки классифицировать на основе данных биохимической, патофизиологической и генетической диагностики. Тем не менее, три GM2 ганглиозидоза обнаружены и названы отдельно. Каждый из вариантов представляет собой отдельный с молекулярной точки зрения дефект субъединицы, необходимой для активации фермента.
Эпидемиология
Все три расстройства: Болезнь Тея — Сакса, Болезнь Сандхоффа и промежуточный вариант — GM2 ганглиозидоз, АБ (англ. GM2-gangliosidosis, AB variant) редко встречаются в общей популяции.
Патогенез
Заболевание характеризуется недостаточностью β-гексозаминидаз (А или Б) — ферментов лизосом, участвующих в катаболизме производных жирных кислот[1] — ганглиозида GM2 и глобозида.
Бета-гексозаминидаза является жизненно важным гидролитическим ферментом, обнаруженным в лизосомах, который расщепляет липиды. В случае генетически обусловленного дефицита или дефекта, когда β-гексозаминидаза не функционирует должным образом, накапливающиеся в нервной ткани липиды вызывают проявление характерных клинических симптомов. Большинство вариантов GM2 ганглиозидоза развивается в начале жизни (когда бурно развивается мозг) и способствуют его быстрой биодеградации. За исключением редких форм с поздним началом, GM2 ганглиозидозы являются фатальными[1].
Наследование
Данная группа заболеваний наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования[6]. Таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.
Аутосомно-рецессивный тип наследования на практике означает, что дефектный ген расположен на одной из двух аллельных аутосом. Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. Таким образом, в среднем на одного больного ребёнка в такой семье приходится три без клинических признаков проявлений генной болезни. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым — носители дефектного гена, красным — GM2 ганглиозидоз (два дефектных гена одной аллели). Синим кружочком помечен нормальный ген, красным — дефектный.
Классификация
Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), различают:
- E75 Нарушения обмена сфинголипидов и другие болезни накопления липидов.
- E75.0 GM2 ганглиозидоз: Болезнь Сандхоффа, Болезнь Тея — Сакса, GM2-ганглиозидоз: БДУ (без дополнительных уточнений), взрослых, ювенильный.
Клиническая картина
Клинические признаки всех вариантов болезни во многом сходны, проявляются в младенческом возрасте (инфантильные формы) и характеризуются отставанием в физическом развитии, которое становится явным в возрасте от 3 до 6 месяцев. В дальнейшем развивается и быстро прогрессирует неврологическая симптоматика[6].
Болезнь Тея — Сакса
Болезнь Тея — Сакса (известная как ранняя детская амавротическая идиотия) — редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, поражающее центральную нервную систему (спинной и головной мозг, а также менингеальные оболочки). К развитию проявлений заболевания приводит мутация гена англ. HEXA, расположенного в локусе 15q23-24, ведущая к дефекту лизосомного фермента бета-N-ацетил-гексозаминидазы А. Новорождённые с данным наследственным заболеванием в первые месяцы жизни развиваются нормально. Однако, в возрасте около полугода возникает регресс в психическом и физическом развитии. Ребёнок теряет зрение, слух, способность глотать. Появляются судороги. Мышцы атрофируются, наступает паралич. Летальный исход наступает в возрасте до 4 лет.
Болезнь Сандхоффа
Является редким, аутосомно-рецессивным нарушением обмена веществ, сопровождающимся прогрессирующим разрушением нервных клеток головного и спинного мозга. К развитию проявлений заболевания приводит мутация гена англ. HEXB, расположенного в локусе 5q13, критичная для лизосомных ферментов бета-N-ацетил-гексозаминидазы А и Б. Болезнь Сандхоффа клинически неотличима от болезни Тея — Сакса. Наиболее распространённая детская форма болезни Сандхоффа, как правило, является фатальной в раннем возрасте.
Вариант АБ GM2 ганглиозидоза
GM2 ганглиозидоз, вариант АБ (англ. GM2-gangliosidosis, AB variant) — редкое аутосомно-рецессивное нарушение обмена веществ, связанное с мутацией гена GM2A. Характеризуется нормальной активностью гексозаминидаз и обусловлен недостаточностью активатора (белкового кофактора), необходимого для реализации ферментной активности в отношении субстрата[6]. Заболевание клинически проявляется прогрессирующим разрушением нервных клеток головного и спинного мозга. Ген GM2A содержит «инструкции», необходимые для синтеза белка́, называемого GM2 активатор. Данный бело́к-кофактор, необходим для активации и нормальной функции бета-гексозаминидазы А. Заболевание обычно заканчивается летальным исходом в раннем детстве.
Диагностика
Заподозрить наличие данного заболевания позволяет микроцефалия, наличие судорожных припадков, вишнёво-красных пятен на сетчатке и резко выраженная реакция младенца на звук (чрезмерный испуг). Диагноз верифицируется исследованием активности ферментов (гесозаминидазы А и Б)[6].
См. также
Примечания
- Mahuran D.J. Biochemical consequences of mutations causing the GM2 gangliosidoses (англ.) // Biochimica Biophysica Acta : journal. — 1999. — 8 October (vol. 1455, no. 2—3). — P. 105—138. — doi:10.1016/S0925-4439(99)00074-5. — PMID 10571007.
- Руденская и др. Ганглидиоз GM2 у взрослых: первое российское наблюдение и обзор литературы // Медицинская генетика. — 2016. — С. 39—42. — ISSN 2073-7998.
- Evans P. R. Tay-Sachs disease: a centenary (англ.) // Archives of disease in childhood. — 1987. — Vol. 62, no. 10. — P. 1056—1059.
- O'Brien J.S., Okada S., Chen A., Fillerup D.L. Tay-Sachs disease. Detection of heterozygotes and homozygotes by serum hexaminidase assay (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 1970. — Vol. 283, no. 1. — P. 15—20. — doi:10.1056/NEJM197007022830104. — PMID 4986776. (англ.)
- Kaback M.M. Screening and prevention in Tay-Sachs disease: origins, update, and impact (англ.) // Advances in Genetics : journal. — 2001. — Vol. 44. — P. 253—265. — ISBN 978-0-12-017644-1. — doi:10.1016/S0065-2660(01)44084-3. — PMID 11596988. (англ.)
- Т. Р. Харрисон. Внутренние болезни в 10 книгах. Книга 8. Пер. с англ. М., Медицина, 1996, 320 с.: ил. Глава 316. Лизосомные болезни накопления (с. 250—273). med-books.info. Дата обращения: 14 декабря 2014.