Острый промиелоцитарный лейкоз

Полностью транс-ретиноевая кислота

Митоксантрон

Метотрексат

ОПЛ является уникальным среди острых миелоидных лейкозов по своей чувствительности к полностью транс-ретиноевой кислоте, кислой форме витамина А и к триоксиду мышьяка.[1] Лечение полностью транс-ретиноевой кислотой вызывает диссоциацию белкового комплекса RAR с белками NCOR (ядерным корепрессором) и HDACL (лиганд гистон-деацетилазы) и позволяет, напротив, связываться с рецептором RAR активаторам транскрипции и гистон-ацетилтрансферазам. Это, в свою очередь, позволяет запуститься процессу транскрипции нужных генов и процессу дифференцировки незрелых лейкозных промиелоцитов в зрелые гранулоциты. Таким образом, благодаря влиянию полностью транс-ретиноевой кислоты, «исправляется» аберрантная работа онкогенного транскрипционного фактора PML/RARalpha. При этом, в отличие от традиционной химиотерапии, полностью транс-ретиноевая кислота непосредственно не убивает злокачественные клетки. Вместо этого полностью транс-ретиноевая кислота вызывает их терминальную дифференцировку, после которой они подвергаются спонтанному апоптозу подобно здоровым гранулоцитам, у которых истёк отведённый им срок жизни (причём «в норме», до приобретения злокачественным клоном анти-апоптотических мутаций, апоптоз этих дифференцировавшихся под влиянием ATRA злокачественных клеток происходит гораздо быстрее, чем апоптоз здоровых гранулоцитов).[1] Полностью транс-ретиноевая кислота одна (в монотерапии) способна вызвать ремиссию при ОПЛ. Однако ремиссия, вызванная применением одной лишь ATRA, при ОПЛ, как правило, кратковременна в отсутствие одновременно проводимой «традиционной» химиотерапии и/или лечения триоксидом мышьяка, так как лейкозные клетки довольно быстро приобретают устойчивость к ATRA.[1] Начиная с 2013 года стандартом лечения ОПЛ является одновременное применение ATRA и триоксида мышьяка (плюс-минус традиционная химиотерапия).[7] До 2013 года стандартом лечения ОПЛ было одновременное применение ATRA и традиционной химиотерапии, основанной на применении антрациклинов (даунорубицин, доксорубицин, идарубицин или митоксантрон).

Ранее, до выявления того факта, что ОПЛ менее других разновидностей ОМЛ нуждается в традиционной химиотерапии и менее других разновидностей ОМЛ чувствителен к цитарабину, зато более других разновидностей чувствителен к антрациклинам, и что добавление цитарабина или других агентов не увеличивает процент полных ремиссий и общую выживаемость по сравнению с сочетанием «ATRA + антрациклин», зато более токсично, вместо схемы «ATRA + монотерапия антрациклином» часто применяли лечение «ATRA + та или иная схема традиционной противолейкозной химиотерапии» (например, ATRA + «7+3» или ATRA + ADE). Обе разновидности лечения (ATRA плюс триоксид мышьяка и ATRA плюс традиционная химиотерапия) приводят к примерно одинаковым результатам — около 90—95 % полных клинических и гематологических ремиссий. Но поскольку триоксид мышьяка менее токсичен и даёт меньше побочных эффектов, чем традиционная химиотерапия, и более специфичен в отношении клеток ОПЛ, то именно сочетание ATRA и триоксида мышьяка стало новым стандартом лечения ОПЛ.[4]

Лечение полностью транс-ретиноевой кислотой ассоциируется с уникальным побочным эффектом, ранее называвшимся «синдром ретиноевой кислоты» (более современное и корректное название «дифференциационный синдром» или «синдром дифференциации»)].[8] Дифференциационный синдром проявляется затруднением лёгочного дыхания (диспноэ), головной болью, лихорадкой (гипертермией), прибавкой массы тела, периферическими отеками, коагулопатией (кровоточивостью или тромбозами, ДВС-синдромом). Лечится дифференциационный синдром немедленным назначением глюкокортикоидов, например, преднизолона или дексаметазона, назначением гепарина для профилактики ДВС-синдрома и немедленным присоединением (или увеличением дозы) химиотерапии к уже проводящемуся лечению ATRA. При резко выраженном дифференциационном синдроме может потребоваться временная отмена или временное снижение дозы ATRA.[9] Этиологию дифференциационного синдрома связывают с массивным высвобождением цитокинов из массово дифференцирующихся и затем погибающих лейкозных промиелоцитов, что приводит к резкому повышению проницаемости капилляров (отеки, диспноэ и др.) и нарушениям в свертывающей системе крови.[9]

Моноклональное антитело гемтузумаб озогамицин (Милотарг) в комбинации с ATRA также было успешно использовано в лечении ОПЛ.[10] Однако оно было изъято с рынка США из-за подозрений в чрезмерной токсичности этого лекарства и отсутствии у него положительного влияния на общую и безрецидивную выживаемость больных с ОМЛ, отсутствии преимуществ перед традиционной химиотерапией. В Австралии, Канаде или Великобритании это лекарство никогда не продавалось.[10][11] Гемтузумаб озогамицин в комбинации с ATRA вызывал положительный ответ у приблизительно 84 % пациентов с ОПЛ, что сравнимо с цифрами, наблюдавшимися у пациентов, лечившихся традиционной комбинацией «ATRA плюс антрациклин».[10] Поскольку гемтузумаб озогамицин обладает меньшей кардиотоксичностью, чем антрациклины, такой вариант лечения мог бы быть более предпочтительным для пожилых больных с ОПЛ и больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.[10]

После достижения стойкой ремиссии стандартно рекомендуется 2 года поддерживающей терапии ATRA в сочетании с меркаптопурином и метотрексатом.[12] Значительный процент больных с ОПЛ рецидивирует без проведения поддерживающей терапии.[9] В европейском исследовании по ОПЛ, частота рецидивов в течение 2 лет среди тех, кто не получал поддерживающей химиотерапии, составляла 27 %, по сравнению с 11 % рецидивов у тех, которые поддерживающую химиотерапию получали.[13] Аналогично, в исследовании по ОПЛ, проведённом в США в 2000 году, общая 5-летняя выживаемость среди больных с ОПЛ, получавших поддерживающую терапию ATRA, составляла 61 %, по сравнению с 31 % среди тех, кто поддерживающую терапию ATRA не получал.[14]

При рецидивах и рефрактерности ОПЛ в настоящее время изучается применение триоксида мышьяка. Были сообщения о достижении ремиссии при помощи монотерапии триоксидом мышьяка.[15] Исследования показали, что триоксид мышьяка вызывает реорганизацию ядерных телец и способствует деактивации и деградации мутантного PML-RAR онкопротеина.[16] Триоксид мышьяка также повышает активность каспазы, что вызывает апоптоз клеток.[17] Подобно ATRA, профилактическое применение триоксида мышьяка в поддерживающей терапии способно снизить риск рецидивов при ОПЛ, особенно у пациентов из группы высокого риска.[18] В Японии синтетический ретиноид, тамибаротен, лицензирован для применения при резистентном к ATRA ОПЛ.[19]

Помимо этого, при рецидивах и рефрактерности ОПЛ сохраняет своё значение и традиционная противолейкозная химиотерапия, в частности схемы «7+3», ADE, FLAG-подобные режимы и другие, а также высокодозная химиотерапия и аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Некоторые исследования показывают возможную потенциальную эффективность ингибиторов гистон-деацетилазы, таких, как вориностат или вальпроевая кислота, в лечении ОПЛ.[20][21][22]