Ядерные рецепторы

Ядерные рецепторы — это класс внутриклеточных белков, которые отвечают за восприятие стероидных и тиреоидных гормонов, а также некоторых других молекул. Уникальным свойством ядерных рецепторов, которое отличает их от других классов рецепторов, является их способность напрямую взаимодействовать с геномной ДНК и регулировать экспрессию соседних генов, тем самым контролируя развитие, гомеостаз и метаболизм организма. Следовательно, эти рецепторы классифицируются как факторы транскрипции[2]. Регуляция экспрессии генов ядерными рецепторами обычно происходит только тогда, когда присутствует лиганд-молекула, которая влияет на поведение рецептора. Связывание лиганда с ядерным рецептором приводит к конформационному изменению рецептора, которое, в свою очередь, активирует рецептор, что приводит к усилению или понижению регуляции экспрессии гена.

Кристаллографическая структура гетеродимера ядерных рецепторов PPAR-γ (зеленый) и RXR-α (голубой), связанного с двухцепочечной ДНК (пурпурный) и двумя молекулами коактиватора NCOA2 (красный). Антагонист PPAR-γ GW9662 и агонист RXR-α ретиноевой кислоты изображены как модели, заполняющие пространство (углерод = белый, кислород = красный, азот = синий, хлор = зеленый).[1].

Вследствие способности напрямую взаимодействовать с геномной ДНК и контролировать ее экспрессию, ядерные рецепторы играют ключевую роль как в эмбриональном развитии, так и в гомеостазе взрослых.

Ядерные рецепторы можно классифицировать по механизму[3] или гомологии[4]

Распространение

Ядерные рецепторы специфичны для многоклеточных животных и не обнаруживаются у простейших, водорослей, грибов или растений. У людей, мышей и крыс соответственно по 48, 49 и 47 ядерных рецепторов[5].

Лиганды
Структуры избранных лигандов эндогенных ядерных рецепторов и название рецептора, с которым каждый из них связывается.

Лиганды, которые связываются с ядерными рецепторами и активируют их, включают липофильные вещества, такие как эндогенные гормоны, витамины A и D, а также ксенобиотические эндокринные разрушители. Поскольку экспрессия большого количества генов регулируется ядерными рецепторами, лиганды, активирующие эти рецепторы, могут оказывать сильное воздействие на организм. Многие из этих регулируемых генов связаны с различными заболеваниями, что объясняет, почему молекулярные мишени примерно 13% лекарств, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, нацелены на ядерные рецепторы.

Ряд ядерных рецепторов, называемых орфанными рецепторами, не имеют известных (или, по крайней мере, общепризнанных) эндогенных лигандов. Некоторые из этих рецепторов, такие как FXR, LXR и PPAR, связывают ряд промежуточных продуктов метаболизма, таких как жирные кислоты, желчные кислоты и / или стерины, с относительно низким сродством. Следовательно, эти рецепторы могут функционировать как метаболические сенсоры.[6] Другие ядерные рецепторы, такие как CAR и PXR, по-видимому, действуют как сенсоры ксенобиотиков, регулируя экспрессию ферментов цитохрома P450, которые метаболизируют эти ксенобиотики.[7]

Структура

Большинство ядерных рецепторов имеют молекулярные массы от 50 000 до 100 000 дальтон. Ядерные рецепторы имеют модульную структуру и содержат следующие домены:

  • (A-B) N-концевой регуляторный домен: содержит функцию активации 1 (AF-1), действие которой не зависит от присутствия лиганда. Активация транскрипции AF-1 обычно очень слабая, но она действительно действует синергетически с AF-2 в E-домене, обеспечивая более устойчивую повышающую регуляцию экспрессии гена. Последовательность домена A-B сильно варьируется между различными ядерными рецепторами.
    • (D) Шарнирная область: Предполагается, что это гибкий домен, который соединяет DBD с LBD. Влияет на внутриклеточный транспорт и субклеточное распределение с целевой пептидной последовательностью.
      • (E) Лиганд-связывающий домен (LBD): умеренно консервативный по последовательности и высококонсервативный по структуре между различными ядерными рецепторами. Структура LBD упоминается как альфа-спиральная сэндвич-складка, в которой три антипараллельных альфа-спирали («сэндвич-начинка») фланкируются двумя альфа-спиралями с одной стороны и тремя с другой («хлеб»). Полость для связывания лиганда находится внутри LBD и чуть ниже трех антипараллельных альфа-спиральных сэндвич-«наполнителей». Наряду с DBD, LBD вносит вклад в интерфейс димеризации рецептора и, кроме того, связывает белки коактиватора и корепрессора. LBD также содержит функцию активации 2 (AF-2), действие которой зависит от присутствия связанного лиганда, контролируемого конформацией спирали 12 (H12).
        • (F) С-концевой домен: последовательность различных ядерных рецепторов сильно варьируется.

          N-терминал (A / B), ДНК-связывающий (C) и лиганд-связывающий (E) домены являются независимо хорошо сложенными и структурно стабильными, в то время как шарнирная область (D) и необязательные C-концевые (F) домены могут быть конформационными — гибкие и беспорядочные. Относительные ориентации доменов сильно различаются при сравнении трех известных многодоменных кристаллических структур, две из которых связываются с DR1, одна связывается с DR4.[8]

          Механизм работы

          Ядерные рецепторы — многофункциональные белки, которые передают сигналы своих родственных лигандов. Ядерные рецепторы (ЯР) можно разделить на два широких класса в соответствии с их механизмом действия и субклеточным распределением в отсутствие лиганда. Небольшие липофильные вещества, такие как природные гормоны, диффундируют через клеточную мембрану и связываются с ядерными рецепторами, расположенными в цитозоле (ЯР типа I) или ядре (ЯР типа II) клетки. Связывание вызывает конформационное изменение рецептора, которое, в зависимости от класса рецептора, запускает каскад последующих событий, направляющих ЯР к сайтам регуляции транскрипции ДНК, что приводит к усилению или понижению регуляции экспрессии генов. Обычно они действуют как гомо / гетеродимеры.[9] Кроме того, были идентифицированы два дополнительных класса: тип III, который является вариантом типа I, и тип IV, которые связывают ДНК в виде мономеров.

          По механизму работы ядерные рецепторы делятся на четыре класса:

          Тип I

          Связывание лиганда с ядерными рецепторами I типа в цитозоле приводит к диссоциации белков теплового шока, гомодимеризации, транслокации (т.е. активному переносу) из цитоплазмы в ядро ​​клетки и связыванию со специфическими последовательностями ДНК, известными как элементы гормонального ответа. (HRE). Ядерные рецепторы типа I связываются с HRE, состоящими из двух полусайтов, разделенных ДНК переменной длины, и второй полусайт имеет последовательность, инвертированную по сравнению с первым (инвертированный повтор). Ядерные рецепторы типа I включают членов подсемейства 3, таких как андрогеновые рецепторы, эстрогеновые рецепторы, глюкокортикоидные рецепторы, рецепторы прогестерона.

          Было отмечено, что некоторые из ядерных рецепторов подсемейства 2 могут связываться с прямым повтором вместо HRE с инвертированным повтором. Кроме того, некоторые ядерные рецепторы связываются либо как мономеры, либо как димеры, при этом только один ДНК-связывающий домен рецептора присоединяется к одному полусайту HRE. Эти ядерные рецепторы считаются орфанными рецепторами, поскольку их эндогенные лиганды до сих пор неизвестны.

          Комплекс ядерный рецептор / ДНК затем привлекает другие белки, которые транскрибируют ДНК ниже HRE в информационную РНК и, в конечном итоге, в белок, что вызывает изменение функции клетки.

          Тип II

          Рецепторы типа II, в отличие от типа I, сохраняются в ядре независимо от статуса связывания лиганда и, кроме того, связываются с ДНК в виде гетеродимеров (обычно с RXR) . В отсутствие лиганда ядерные рецепторы типа II часто образуют комплексы с корепрессорными белками. Связывание лиганда с ядерным рецептором вызывает диссоциацию корепрессора и рекрутирование белков-коактиваторов. Дополнительные белки, включая РНК-полимеразу, затем привлекаются к комплексу ЯР / ДНК, который транскрибирует ДНК в информационную РНК.

          Ядерные рецепторы типа II включают в основном подсемейство 1, например рецептор ретиноевой кислоты, ретиноидный X-рецептор и рецептор тиреоидных гормонов.

          Тип III

          Ядерные рецепторы типа III (в основном ЯР подсемейства 2) подобны рецепторам типа I в том, что оба класса связываются с ДНК как гомодимеры. Однако ядерные рецепторы типа III, в отличие от типа I, связываются с прямым повтором вместо HRE с инвертированным повтором.

          Тип IV

          Ядерные рецепторы типа IV связываются как мономеры или димеры, но только один ДНК-связывающий домен рецептора связывается с одним полусайтом HRE. Примеры рецепторов типа IV встречаются в большинстве подсемейств NR.

          Альтернативные механизмы

          Трансрепрессия

          Наиболее распространенный механизм действия ядерного рецептора включает прямое его связывание я с элементом гормонального ответа ДНК. Этот механизм называется трансактивацией. Однако некоторые ядерные рецепторы обладают способностью напрямую связываться не только с ДНК, но и с другими факторами транскрипции. Это связывание часто приводит к дезактивации второго фактора транскрипции в процессе, известном как трансрепрессия. Одним из примеров ядерного рецептора, который способен трансрепрессировать, является глюкокортикоидный рецептор (GR). Кроме того, некоторые лиганды GR, известные как селективные агонисты глюкокортикостероидных рецепторов (англ. selective glucocorticoid receptor agonists (SEGRA)), способны активировать глюкокортикоиды таким образом, что GR сильнее трансрепрессирует, чем трансактивирует. Эта селективность увеличивает разделение между желаемыми противовоспалительными эффектами и нежелательными метаболическими побочными эффектами этих селективных глюкокортикоидов.[10]

          Негеномный механизм

          Классическое прямое влияние ядерных рецепторов на регуляцию генов обычно занимает несколько часов, прежде чем функциональный эффект проявляется в клетках - из-за большого количества промежуточных этапов между активацией ядерных рецепторов и изменениями уровней экспрессии белка. Однако было замечено, что многие эффекты применения ядерных гормонов, такие как изменения активности ионных каналов, происходят в течение нескольких минут, что несовместимо с классическим механизмом действия ядерных рецепторов. Хотя молекулярная мишень для этих негеномных эффектов ядерных рецепторов не была окончательно продемонстрирована, была выдвинута гипотеза, что существуют варианты ядерных рецепторов, которые связаны с мембраной, а не локализованы в цитозоле или ядре. Кроме того, эти ассоциированные с мембраной рецепторы функционируют посредством альтернативных механизмов передачи сигнала, не связанных с регуляцией генов.

          Хотя было высказано предположение, что существует несколько мембранно-ассоциированных рецепторов ядерных гормонов, было показано, что для многих быстрых эффектов требуются канонические ядерные рецепторы. Однако исследованиям геномных и негеномных механизмов in vivo препятствует отсутствие специфических молекулярных механизмов негеномных эффектов, которые могут быть заблокированы мутацией рецептора без нарушения его прямого воздействия на экспрессию генов.

          Молекулярный механизм негеномной передачи сигналов через ядерный рецептор тиреоидных гормонов TRβ включает фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K). Эта передача сигналов может быть заблокирована одной заменой тирозина на фенилаланин в TRβ без нарушения прямой регуляции гена. Этот механизм, по-видимому, сохраняется у всех млекопитающих, но не в TRα или каких-либо других ядерных рецепторах. Таким образом, фосфотирозин-зависимая ассоциация TRβ с PI3K обеспечивает потенциальный механизм интеграции регуляции развития и метаболизма тиреоидным гормоном и рецепторными тирозинкиназами. Кроме того, передача сигналов гормона щитовидной железы через PI3K может изменять экспрессию генов[11].

          Димеризация

          Как было показано в крупномасштабных экспериментах с двугибридным анализом, ядерные рецепторы человека способны димеризоваться со многими другими ядерными рецепторами (гомотипическая димеризация).[12][13] Тем не менее, существует специфичность: члены одного и того же подсемейства имеют очень схожие партнеры по димеризации ЯР, а лежащая в основе сеть димеризации имеет определенные топологические особенности, такие как наличие высокосвязных концентраторов (RXR и SHP).

          Корегуляторные белки

          Ядерные рецепторы, связанные с элементами гормонального ответа, привлекают значительное количество других белков (называемых корегуляторами транскрипции), которые облегчают или ингибируют транскрипцию связанного гена-мишени в мРНК. Функции этих корегуляторов разнообразны и включают ремоделирование хроматина (делая целевой ген более или менее доступным для транскрипции) или мостиковую функцию для стабилизации связывания других корегуляторных белков. Ядерные рецепторы могут специфически связываться с рядом белков-корегуляторов и, таким образом, влиять на клеточные механизмы передачи сигнала как прямо, так и косвенно[14].

          Коактиваторы

          Связывание лигандов-агонистов (см. раздел ниже) с ядерными рецепторами индуцирует конформацию рецептора, который предпочтительно связывает белки-коактиваторы. Эти белки часто обладают внутренней активностью гистонацетилтрансферазы (HAT), которая ослабляет ассоциацию гистонов с ДНК и, следовательно, способствует транскрипции генов.

          Корепрессоры

          Связывание лигандов-антагонистов с ядерными рецепторами, напротив, индуцирует конформацию рецептора, которая предпочтительно связывает корепрессорные белки. Эти белки, в свою очередь, привлекают гистоновые деацетилазы (HDAC), что усиливает ассоциацию гистонов с ДНК и, следовательно, подавляет транскрипцию генов.

          Агонизм и антагонизм

          В зависимости от задействованного рецептора, химической структуры лиганда и ткани, которая подвергается воздействию, лиганды ядерного рецептора могут проявлять резко разнообразные эффекты в диапазоне от агонизма до антагонизма и до обратного агонизма. [15]

          Агонисты

          Активность эндогенных лигандов (таких как гормоны эстрадиол и тестостерон), когда они связаны с родственными им ядерными рецепторами, обычно приводит к усилению экспрессии генов. Эта стимуляция экспрессии гена лигандом называется ответом агониста. Агонистические эффекты эндогенных гормонов также могут имитироваться некоторыми синтетическими лигандами, например, противовоспалительным лекарственным средством дексаметазон. Лиганды-агонисты работают, индуцируя конформацию рецептора, которая способствует связыванию коактиватора (см. Верхнюю половину рисунка справа).

          Антагонисты

          Другие синтетические лиганды ядерных рецепторов не оказывают заметного влияния на транскрипцию генов в отсутствие эндогенного лиганда. Однако они блокируют действие агониста за счет конкурентного связывания с одним и тем же сайтом связывания в ядерном рецепторе. Эти лиганды называют антагонистами. Примером лекарственного средства антагонистического ядерного рецептора является мифепристон, который связывается с рецепторами глюкокортикоидов и прогестерона и, следовательно, блокирует активность эндогенных гормонов кортизола и прогестерона соответственно. Лиганды-антагонисты работают, индуцируя конформацию рецептора, которая предотвращает коактивацию и способствует связыванию корепрессора (см. Нижнюю половину рисунка справа)

          Обратные агонисты

          Наконец, некоторые ядерные рецепторы способствуют низкому уровню транскрипции генов в отсутствие агонистов (также называемой базовой или конститутивной активностью). Синтетические лиганды, которые снижают этот базальный уровень активности ядерных рецепторов, известны как обратные агонисты.[16]

          Селективные модуляторы рецепторов

          Ряд препаратов, которые действуют через ядерные рецепторы, проявляют агонистический ответ в одних тканях и антагонистический ответ в других тканях. Такое поведение может иметь существенные преимущества, поскольку оно позволяет сохранить желаемые полезные терапевтические эффекты лекарственного средства при минимизации нежелательных побочных эффектов. Лекарства с таким смешанным профилем действия агонистов / антагонистов называются селективными модуляторами рецепторов (SRM). Примеры включают селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARM), селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM) и селективные модуляторы рецепторов прогестерона (SPRM). Механизм действия SRM может варьироваться в зависимости от химической структуры лиганда и задействованного рецептора, однако считается, что многие SRM работают, способствуя конформации рецептора, которая тесно сбалансирована между агонизмом и антагонизмом. В тканях, где концентрация белков-коактиваторов выше, чем корепрессоров, равновесие смещено в сторону агонистов. И наоборот, в тканях, где преобладают корепрессоры, лиганд ведет себя как антагонист.[17]

          Члены семейства
          Подсемейство Группа Член
          Символ NRNC Аббревиатура Наименование Ген Лиганд(ы)
          1 Рецептор тиреоидных гормонов-подобные A Рецептор тиреоидных гормонов NR1A1 TRα Рецептор тиреоидных гормонов-α THRA Тиреоидные гормоны
          NR1A2 TRβ Рецептор тиреоидных гормонов-β THRB
          B Рецептор ретиноевой кислоты NR1B1 RARα Рецептор ретиноевой кислоты-α RARA витамин А и родственные соединения
          NR1B2 RARβ Рецептор ретиноевой кислоты-β RARB
          NR1B3 RARγ Рецептор ретиноевой кислоты-γ RARG
          C Рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором NR1C1 PPARα Активируемый пероксисомным пролифератором рецептор-α PPARA Жирные кислоты, Простагландины
          NR1C2 PPAR-β/δ Активируемый пероксисомным пролифератором рецептор-β/δ PPARD
          NR1C3 PPARγ Активируемый пероксисомным пролифератором рецептор-γ PPARG
          D Rev-ErbA NR1D1 Rev-ErbAα Rev-ErbAα NR1D1 Гемы
          NR1D2 Rev-ErbAβ Rev-ErbAα NR1D2
          E E78C
          (членистоногие, трематоды, моллюски, нематоды)[18][19]          		 NR1E1 Eip78C Индуцированный экдизоном белок 78C Eip78C
          F RAR-родственный орфанный рецептор NR1F1 RORα RAR-родственный орфанный рецептор-α RORA Холестерин, Третиноин
          NR1F2 RORβ RAR-родственный орфанный рецептор-β RORB
          NR1F3 RORγ RAR-родственный орфанный рецептор-γ RORC
          G CNR14 (нематоды)[18] NR1G1 sex-1 Рецептор стероидных гормонов cnr14[20] sex-1
          H Х-рецепторы печени NR1H1 EcR Экдизоновый рецептор, EcR (членистоногие) EcR экдистероиды
          NR1H2 LXRβ Х-рецепторы печени-β NR1H2 Оксистеролы
          NR1H3 LXRα Х-рецепторы печени-α NR1H3
          NR1H4 FXR фарнезоидный X-рецептор NR1H4
          NR1H5[21] FXR-β фарнезоидный X-рецептор-β
          (псевдоген у людей)          		 NR1H5P
          I рецепторы витамина D NR1I1 VDR Рецептор витамина D VDR витамин D
          NR1I2 PXR Прегнан-Х-рецептор NR1I2 ксенобиотики
          NR1I3 CAR Конститутивный андростановый рецептор NR1I3 андростан
          J Hr96[18] NR1J1 Hr96/Daf-12 Ядерный гормональный рецептор HR96 Hr96 Холестерин/дафахроновая кислота[22]
          NR1J2
          NR1J3
          K Hr1[18] NR1K1 Hr1 Ядерный гормональный рецептор HR1
          2 Ретиноидный X-рецептор-подобные A Ядерный фактор гепатоцитов -4 NR2A1 HNF4α Ядерный фактор гепатоцитов -4-α HNF4A Жирные кислоты
          NR2A2 HNF4γ Ядерный фактор гепатоцитов -4-γ HNF4G
          B Ретиноидный X-рецептор NR2B1 RXRα Ретиноидный X-рецептор-α RXRA Ретинолы
          NR2B2 RXRβ Ретиноидный X-рецептор-β RXRB
          NR2B3 RXRγ Ретиноидный X-рецептор-γ RXRG
          NR2B4 USP Белок Ultraspiracle(членистоногие) usp фосфолипиды
          C Рецептор яичка NR2C1 TR2 Рецептор яичка 2 NR2C1
          NR2C2 TR4 Рецептор яичка 4 NR2C2
          E TLX/PNR NR2E1 TLX Гомолог гена бесхвостой дрозофилы NR2E1
          NR2E3 PNR Ядерный рецептор фоторецепторных клеток NR2E3
          F COUP/EAR NR2F1 COUP-TFI Куриный овальбумин - фактор транскрипции промотора I NR2F1
          NR2F2 COUP-TFII Куриный овальбумин - фактор транскрипции промотора II NR2F2 Ретиноевая кислота[23]
          NR2F6 EAR-2 Ген, связанный с V-erbA NR2F6
          3 Эстрогеновый рецептор-подобные A Эстрогеновый рецептор NR3A1 ERα Эстрогеновый рецептор-α ESR1 Эстрогены
          NR3A2 ERβ Эстрогеновый рецептор-β ESR2
          B Эстроген-связанный рецептор NR3B1 ERRα Эстроген-связанный рецептор-α ESRRA
          NR3B2 ERRβ Эстроген-связанный рецептор-β ESRRB
          NR3B3 ERRγ Эстроген-связанный рецептор -γ ESRRG
          C 3-кетостероидные рецепторы NR3C1 GR Глюкокортикоидный рецептор NR3C1 кортизол
          NR3C2 MR Минералокортикоидный рецептор NR3C2 альдостерон
          NR3C3 PR Рецептор прогестерона PGR прогестерон
          NR3C4 AR Андрогеновый рецептор AR тестостерон
          D Эстрогеновый рецептор-подобные
          (у Лофотрохозоа)[24]          		 NR3D
          E Эстрогеновый рецептор-подобные
          (у стрекающих)[25]          		 NR3E
          F Эстрогеновый рецептор-подобные
          (in пластинчатых)[25]          		 NR3F
          4 Фактор роста нервов IB-подобные A NGFIB/NURR1/NOR1 NR4A1 NGFIB Фактор роста нервов IB NR4A1
          NR4A2 NURR1 Белок, связанный с ядерным рецептором 1 NR4A2
          NR4A3 NOR1 Нейронный орфанный рецептор 1 NR4A3
          5 Стероидогенный
          фактор-подобные          		 A SF1/LRH1 NR5A1 SF1 Стероидогенный фактор 1 NR5A1 Фосфатидилинозитолы
          NR5A2 LRH-1 Гомолог рецептора печени-1 NR5A2 Фосфатидилинозитолы
          B Hr39-подобные NR5B1[18] HR39/FTZ-F1 Ядерный гормональный рецептор-фактор fushi tarazu I бета Hr39
          6 Ядерный фактор зародышевой клетки-подобные A GCNF NR6A1 GCNF Ядерный фактор зародышевой клетки NR6A1
          7 ЯР с двумя ДНК-связывающими доменами[18]
          (плоские черви, моллюски, членистоногие)          		 A2DBD-NRα NR7A1
          B2DBD-NRβ NR7B1
          C2DBD-NRγ NR7C1членистоногие "α/β"
          8 NR8[26] (Эуметазои) A NR8A NR8A1 CgNR8A1 Ядерный рецептор 8 AKG49571
          0 Разное (отсутствует LBD или DBD) A knr/knrl/egon[18] (членистоногие) NR0A1 KNI Зиготический разрыв белковых узлов knl
          B DAX/SHP NR0B1 DAX1 Дозочувствительное изменение пола, критическая область гипоплазии надпочечников, в хромосоме X, ген 1 NR0B1
          NR0B2 SHP Малый гетеродимерный партнер NR0B2


          Примечания
          1. Chandra V, Huang P, Hamuro Y, Raghuram S, Wang Y, Burris TP, Rastinejad F (November 2008). «Structure of the intact PPAR-gamma-RXR- nuclear receptor complex on DNA». Nature. 456 (7220): 350-6. doi:10.1038/nature07413
          2. Ronald M. Evans. The Steroid and Thyroid Hormone Receptor Superfamily // Science (New York, N.Y.). — 1988-05-13. — Т. 240, вып. 4854. — С. 889–895. — ISSN 0036-8075.
          3. David J. Mangelsdorf, Carl Thummel, Miguel Beato, Peter Herrlich, Gunther Schütz. The Nuclear Receptor Superfamily: The Second Decade // Cell. — 1995-12-15. — Т. 83, вып. 6. — С. 835–839. — ISSN 0092-8674.
          4. V. Laudet. Evolution of the nuclear receptor superfamily: early diversification from an ancestral orphan receptor. // Journal of molecular endocrinology. — 1997. — doi:10.1677/JME.0.0190207.
          5. Yanbin Zhao, Kun Zhang, John P. Giesy, Jianying Hu. Families of Nuclear Receptors in Vertebrate Models: Characteristic and Comparative Toxicological Perspective (англ.) // Scientific Reports. — 2015-02-25. — Vol. 5, iss. 1. — P. 8554. — ISSN 2045-2322. — doi:10.1038/srep08554.
          6. Vincent Giguère. Orphan Nuclear Receptors: From Gene to Function* // Endocrine Reviews. — 1999-10-01. — Т. 20, вып. 5. — С. 689–725. — ISSN 0163-769X. — doi:10.1210/edrv.20.5.0378.
          7. Yoav E. Timsit, Masahiko Negishi. CAR and PXR: The Xenobiotic-Sensing Receptors // Steroids. — 2007-3. — Т. 72, вып. 3. — С. 231–246. — ISSN 0039-128X. — doi:10.1016/j.steroids.2006.12.006.
          8. Vikas Chandra, Pengxiang Huang, Nalini Potluri, Dalei Wu, Youngchang Kim. Multi-Domain Integration in the Structure of the HNF4α Nuclear Receptor Complex // Nature. — 2013-03-21. — Т. 495, вып. 7441. — С. 394–398. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/nature11966.
          9. Amoutzias GD, Pichler EE, Mian N, De Graaf D, Imsiridou A, Robinson-Rechavi M, Bornberg-Bauer E, Robertson DL, Oliver SG (July 2007). “A protein interaction atlas for the nuclear receptors: properties and quality of a hub-based dimerisation network”. BMC Systems Biology. 1: 34. DOI:10.1186/1752-0509-1-34. PMC 1971058. PMID 17672894.
          10. Robert Newton, Neil S. Holden. Separating transrepression and transactivation: a distressing divorce for the glucocorticoid receptor? // Molecular Pharmacology. — 2007-10. — Т. 72, вып. 4. — С. 799–809. — ISSN 0026-895X. — doi:10.1124/mol.107.038794.
          11. Paloma Ordóñez-Morán, Alberto Muñoz. Nuclear receptors: genomic and non-genomic effects converge // Cell Cycle (Georgetown, Tex.). — 2009-06-01. — Т. 8, вып. 11. — С. 1675–1680. — ISSN 1551-4005. — doi:10.4161/cc.8.11.8579.
          12. Rual, Jean-François; Venkatesan, Kavitha; Hao, Tong; Hirozane-Kishikawa, Tomoko; Dricot, Amélie; Li, Ning; Berriz, Gabriel F.; Gibbons, Francis D.; Dreze, Matija; Ayivi-Guedehoussou, Nono; Klitgord, Niels (2005-10-20). “Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network”. Nature. 437 (7062): 1173—1178. Bibcode:2005Natur.437.1173R. DOI:10.1038/nature04209. ISSN 1476-4687. PMID 16189514.
          13. Albers, Michael; Kranz, Harald; Kober, Ingo; Kaiser, Carmen; Klink, Martin; Suckow, Jörg; Kern, Rainer; Koegl, Manfred (February 2005). “Automated yeast two-hybrid screening for nuclear receptor-interacting proteins”. Molecular & Cellular Proteomics. 4 (2): 205—213. DOI:10.1074/mcp.M400169-MCP200. ISSN 1535-9476. PMID 15604093.
          14. Copland JA, Sheffield-Moore M, Koldzic-Zivanovic N, Gentry S, Lamprou G, Tzortzatou-Stathopoulou F, Zoumpourlis V, Urban RJ, Vlahopoulos SA (June 2009). “Sex steroid receptors in skeletal differentiation and epithelial neoplasia: is tissue-specific intervention possible?”. BioEssays. 31 (6): 629—41. DOI:10.1002/bies.200800138. PMID 19382224.
          15. James Devillers. Endocrine Disruption Modeling. — CRC Press, 2009-04-27. — 420 с. — ISBN 978-1-4200-7636-3.
          16. Vincent Laudet. An Introduction to the Nuclear Receptor Superfamily // Nuclear Receptors as Molecular Targets for Cardiometabolic and Central Nervous System Diseases. — 2008. — С. 5–17.
          17. Smith CL, O'Malley BW (February 2004). “Coregulator function: a key to understanding tissue specificity of selective receptor modulators”. Endocr. Rev. 25 (1): 45—71. DOI:10.1210/er.2003-0023. PMID 14769827.
          18. Kaur S, Jobling S, Jones CS, Noble LR, Routledge EJ, Lockyer AE (7 April 2015). “The nuclear receptors of Biomphalaria glabrata and Lottia gigantea: implications for developing new model organisms”. PLOS ONE. 10 (4): e0121259. Bibcode:2015PLoSO..1021259K. DOI:10.1371/journal.pone.0121259. PMC 4388693. PMID 25849443.
          19. Crossgrove K, Laudet V, Maina CV (February 2002). “Dirofilaria immitis encodes Di-nhr-7, a putative orthologue of the Drosophila ecdysone-regulated E78 gene”. Molecular and Biochemical Parasitology. 119 (2): 169—77. DOI:10.1016/s0166-6851(01)00412-1. PMID 11814569.
          20. sex-1 (gene). WormBase : Nematode Information Resource.
          21. Otte K, Kranz H, Kober I, Thompson P, Hoefer M, Haubold B, Remmel B, Voss H, Kaiser C, Albers M, Cheruvallath Z, Jackson D, Casari G, Koegl M, Pääbo S, Mous J, Kremoser C, Deuschle U (February 2003). “Identification of farnesoid X receptor beta as a novel mammalian nuclear receptor sensing lanosterol”. Molecular and Cellular Biology. 23 (3): 864—72. DOI:10.1128/mcb.23.3.864-872.2003. PMC 140718. PMID 12529392.
          22. FlyBase Gene Report: Dmel\Hr96. FlyBase. Дата обращения: 14 августа 2019.
          23. Kruse SW, Suino-Powell K, Zhou XE, Kretschman JE, Reynolds R, Vonrhein C, et al. (September 2008). “Identification of COUP-TFII orphan nuclear receptor as a retinoic acid-activated receptor”. PLOS Biology. 6 (9): e227. DOI:10.1371/journal.pbio.0060227. PMC 2535662. PMID 18798693.
          24. Markov GV, Gutierrez-Mazariegos J, Pitrat D, Billas IM, Bonneton F, Moras D, et al. (March 2017). “Origin of an ancient hormone/receptor couple revealed by resurrection of an ancestral estrogen”. Science Advances. 3 (3): e1601778. Bibcode:2017SciA....3E1778M. DOI:10.1126/sciadv.1601778. PMC 5375646. PMID 28435861.
          25. Khalturin K, Billas I, Chebaro Y, Reitzel AM, Tarrant AM, Laudet V, Markov GV (November 2018). “NR3E receptors in cnidarians : a new family of steroid receptor relatives extends the possible mechanisms for ligand binding”. J Steroid Biochem Mol Biol. 184: 11—19. DOI:10.1016/j.jsbmb.2018.06.014. PMC 6240368. PMID 29940311.
          26. Huang W, Xu F, Li J, Li L, Que H, Zhang G (August 2015). “Evolution of a novel nuclear receptor subfamily with emphasis on the member from the Pacific oyster Crassostrea gigas”. Gene. 567 (2): 164—72. DOI:10.1016/j.gene.2015.04.082. PMID 25956376.
          This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.