Нирматрелвир

Нирматрелвир, также PF-07321332  — противовирусный препарат, разработанный компанией Pfizer, перорально активный ингибитор протеазы 3CLpro. Это ковалентный ингибитор фермента, связывающийся непосредственно с каталитически активным остатком цистеина (Cys145). Лекарство «Паксловид» (Paxlovid[1][2], Bexovid[3]), состоящее из комбинации PF-07321332 с ритонавиром, проходит фазу II/III клинических испытаний в качестве средства от COVID-19[4][5][6][7][8]. В этой комбинации ритонавир служит для замедления метаболизма PF-07321332 цитохромами для поддержания более высоких концентраций основного препарата в кровотоке[9].

Нирматрелвир
Химическое соединение
ИЮПАК (1R,2S,5S)-N-[(1S)-1-cyano-2-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]ethyl]-3-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]butanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide
Брутто-формула C23H32F3N5O4
CAS 2628280-40-8
PubChem 155903259
DrugBank 16691
Состав
 Медиафайлы на Викискладе
Трехмерная структура молекулы протеазы 3CLpro с ингибитором PF-07321332 (PDB 7SI9 и 7VH8). Белковый скелет протеазы с ингибитором показаны в виде стержней. Каталитические аминокислоты (Гистидин 41 и Цистеин 145) — в виде желтых стержней.

В ноябре 2021 года Pfizer объявила о положительных результатах исследования фазы II/III, в том числе о сокращении госпитализаций или смертельных исходов на 89 %[10] при назначении «Паксловида» в течение трех дней после появления симптомов ковида и на 85 %, если лечение начинать в течение пяти дней[11][1][12][2].

Разработка

Протеазы коронавируса разрезают вирусный полипротеин по множеству сайтов, обычно после глутаминового остатка. Предыдущая работа на человеческих риновирусах со сходной особенностью показала, что глутамин с гибким боковым радикалом может быть заменён ригидным пирролидином[13]. Данная линия препаратов получила дальнейшее развитие для применения при других заболеваниях, включая SARS[14].

Эффективность выбора 3С-подобной протеазы в качестве цели впервые была продемонстрирована в реальных условиях, когда GC376 (пролекарство GC373) применили для лечения ранее 100 % летального заболевания — инфекционного перитонита кошек, вызванного коронавирусом FIPV[15]. Препарат Pfizer является аналогом GC373, в котором альдегидный ковалентный акцептор цистеина был заменен нитрилом[16].

PF-07321332 был разработан путем модификации более раннего клинического кандидата PF-07304814[17][18]. PF-07304814 также является ковалентным ингибитором, но имеет в качестве активной группы гидроксиметилкетон и используется в виде пролекарства-фосфата. PF-07304814 необходимо вводить внутривенно, что ограничивает его применение условиями больничного учреждения. PF-07321332 — препарат, подходящий для перорального применения — получили путем поэтапной модификации трипептидного миметика[19]. Ключевые изменения включают уменьшение числа доноров водородных связей и числа вращающихся связей за счет введения жесткой бициклической неканонической аминокислоты, которая имитирует остаток лейцина, обнаруженный в более ранних ингибиторах[19]. Этот остаток ранее использовался в синтезе боцепревира[20].

Регистрация и доступность

В середине ноября 2021 года компания Pfizer подписала соглашение с Патентным фондом лекарственных средств, поддерживаемым ООН, разрешающее производство и продажу препарата Паксловид в 95 развивающихся странах, преимущественно азиатских и африканских. Согласно заявлению Pfizer, соглашение позволит местным фармацевтическим предприятиям производить препарат «с целью облегчения доступа к нему населения всего мира». Однако сделка не распространяется на несколько стран с крупными вспышками COVID-19, включая Бразилию, Китай, Россию, Аргентину и Таиланд[21].

16 ноября компания Pfizer подала заявку в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США на экстренное разрешение использования Паксловида (EUA)[22]. 16 ноября 2021 года газета Washington Post сообщила, что правительство США подпишет контракт на закупку 10 миллионов доз паксловида[23].

Разрешен к использованию в США 22 декабря 2021 года[24].

В России нирматрелвир планирует производить кампания Фармасинтез[25], получившая в феврале 2022 года разрешение на проведение клинического исследования, которое продлится до конца 2023 года[26][27].

Получение

Полная информация о синтезе PF-07321332 была впервые опубликована учеными из Pfizer[19].

На предпоследнем этапе синтетическую гомохиральную аминокислоту связывают с гомохиральным аминоамидом с использованием водорастворимого карбодиимида EDCI в качестве дегидратирующего агента. Полученный промежуточный продукт затем обрабатывают реактивом Берджесса, который дегидратирует амидную группу до нитрила продукта.

См. также

Примечания
  1. Мы так давно его ждем: появилось еще одно высокоэффективное лекарство от "ковида". Девятый канал (5 ноября 2021). Дата обращения: 5 ноября 2021.
  2. Alex Philippidis. Pfizer - PAXLOVID™ (PF-07321332) (англ.) ?. GEN - Genetic Engineering and Biotechnology News (18 мая 2020). Дата обращения: 5 ноября 2021.
  3. Importation of antiviral pill Bexovid to start next month (англ.). cnn. Дата обращения: 20 января 2022.
  4. Koen Vandyck, Jerome Deval. Considerations for the discovery and development of 3-chymotrypsin-like cysteine protease inhibitors targeting SARS-CoV-2 infection // Current Opinion in Virology. — 2021-8. — Т. 49. — С. 36–40. — ISSN 1879-6257. — doi:10.1016/j.coviro.2021.04.006.
  5. Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Antiviral treatment of COVID-19: An update // Turkish Journal of Medical Sciences. — 2021.
  6. Bilal Ahmad, Maria Batool, Qurat ul Ain, Moon Suk Kim, Sangdun Choi. Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations // International Journal of Molecular Sciences. — 2021-08-24. — Т. 22, вып. 17. — С. 9124. — ISSN 1422-0067. — doi:10.3390/ijms22179124.
  7. Pfizer begins dosing in Phase II/III trial of antiviral drug for Covid-19 (англ.) ?. www.clinicaltrialsarena.com. Дата обращения: 5 ноября 2021.
  8. Pfizer is testing a pill that, if successful, could become first-ever…. archive.ph (27 апреля 2021). Дата обращения: 5 ноября 2021.
  9. What is Australia’s potential new COVID treatment?.
  10. Pfizer заявил о создании нового лекарства от COVID-19. Российская газета. Дата обращения: 5 ноября 2021.
  11. Роман Дмитриев. Лечение коронавируса. «Паксловид»: новое лекарство от коронавируса. Пероральный препарат Pfizer на 89% снизил риск госпитализации или смерти от ковида.. Mosmedpreparaty.ru. «Мосмедпрепараты» (5 ноября 2021).
  12. Компания Pfizer готова начать производство эффективного лекарства от ковида. newizv.ru. Дата обращения: 5 ноября 2021.
  13. Peter S. Dragovich, Thomas J. Prins, Ru Zhou, Stephen E. Webber, Joseph T. Marakovits. Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors. 4. Incorporation of P1 Lactam Moieties as l-Glutamine Replacements // Journal of Medicinal Chemistry. — 1999-04-01. — Т. 42, вып. 7. — С. 1213–1224. — ISSN 0022-2623. — doi:10.1021/jm9805384.
  14. Thanigaimalai Pillaiyar, Manoj Manickam, Vigneshwaran Namasivayam, Yoshio Hayashi, Sang-Hun Jung. An Overview of Severe Acute Respiratory Syndrome–Coronavirus (SARS-CoV) 3CL Protease Inhibitors: Peptidomimetics and Small Molecule Chemotherapy // Journal of Medicinal Chemistry. — 2016-07-28. — Т. 59, вып. 14. — С. 6595–6628. — ISSN 0022-2623. — doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01461.
  15. Niels C Pedersen, Yunjeong Kim, Hongwei Liu, Anushka C Galasiti Kankanamalage, Chrissy Eckstrand. Efficacy of a 3C-like protease inhibitor in treating various forms of acquired feline infectious peritonitis (англ.) // Journal of Feline Medicine and Surgery. — 2018-04-01. — Vol. 20, iss. 4. — P. 378–392. — ISSN 1098-612X. — doi:10.1177/1098612X17729626.
  16. Pfizer unveils its oral SARS-CoV-2 inhibitor.
  17. Pfizer. A PHASE 1B, 2-PART, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, SPONSOR-OPEN STUDY, TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY AND PHARMACOKINETICS OF SINGLE ASCENDING (24-HOUR, PART 1) AND MULTIPLE ASCENDING (120-HOUR, PART 2) INTRAVENOUS INFUSIONS OF PF-07304814 IN HOSPITALIZED PARTICIPANTS WITH COVID-19. — clinicaltrials.gov, 2021-06-23. — № NCT04535167.
  18. Britton Boras, Rhys M. Jones, Brandon J. Anson, Dan Arenson, Lisa Aschenbrenner. Discovery of a Novel Inhibitor of Coronavirus 3CL Protease for the Potential Treatment of COVID-19 (англ.). — 2021-02-12. — P. 2020.09.12.293498. — doi:10.1101/2020.09.12.293498.
  19. Dafydd R. Owen, Charlotte M. N. Allerton, Annaliesa S. Anderson, Lisa Aschenbrenner, Melissa Avery. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19 // Science. — Т. 0, вып. 0. — С. eabl4784. — doi:10.1126/science.abl4784.
  20. Tao Li, Jack Liang, Alexandre Ambrogelly, Tim Brennan, Guy Gloor. Efficient, Chemoenzymatic Process for Manufacture of the Boceprevir Bicyclic [3.1.0Proline Intermediate Based on Amine Oxidase-Catalyzed Desymmetrization] // Journal of the American Chemical Society. — 2012-04-11. — Т. 134, вып. 14. — С. 6467–6472. — ISSN 0002-7863. — doi:10.1021/ja3010495.
  21. Covid-19: Pfizer to allow developing nations to make its treatment pill, BBC News (16 ноября 2021). Дата обращения 17 ноября 2021.
  22. Spencer Kimball. Pfizer submits FDA application for emergency approval of Covid treatment pill (англ.). CNBC (16 ноября 2021). Дата обращения: 17 ноября 2021.
  23. Biden administration to buy Pfizer antiviral pills for 10 million people, hoping to transform pandemic, Washington Post. Дата обращения 17 ноября 2021.
  24. В США одобрили таблетки для лечения COVID-19. Новая газета (1640206740000). Дата обращения: 25 декабря 2021.
  25. GxP News. «Фармасинтез» нацелился на самый эффективный препарат от COVID-19 | Главное (рус.) ?. GxP News (22 февраля 2022). Дата обращения: 22 февраля 2022.
  26. Разрешение на проведение КИ. grls.rosminzdrav.ru. Дата обращения: 22 февраля 2022.
  27. Вероника Догузова. Минздрав одобрил исследование российского аналога Paxlovid для лечения COVID-19. Фармацевтический вестник.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.