Ягупольский, Лев Моисеевич

Первой задачей учёного при выполнении кандидатской работы стало введение атома фтора в бензольное кольцо бензотиазола. Для этого применяют реакцию Шимана — термическое разложение сухих тетрафторборатов арилдиазония. Но в данном случае вначале не удалось выделить твёрдый тетрафторборат из-за высокой растворимости в кислотах (в условии реакции диазотирования) по причине образования соли по гетероциклическому атому азота. Получить кристаллический осадок удалось, проводя диазотирование в растворе тетрафторборатной кислоты, в результате из 2-метил-6-аминобензотиазола получен 2-метил-6-фторбензотиазол, используемый далее для получения цианиновых красителей. Данную методику стали применять для замены аминогруппы на фтор в других азотистых гетероциклах. Впоследствии с Н. В. Павленко разработана модификация реакции Шимана — вместо тетрафторборатов использованы трис(перфторалкил)трифторфосфаты арилдиазония, разложение которых проходит при более низких температурах и с высокими выходами фторированных аренов[5].

Для получения фторорганических соединений широко применяется реакция Свартса — замена на фтор атомов других галогенов действием трифторида сурьмы или фтороводорода в присутствии пентахлорида сурьмы. С помощью этой реакции из трихлорметильных производных были получены соединения с трифторметильной группой, в частности, трифторметил- и трифтрометилтиобензотиазолы. Л. М. Ягупольским совместно с И. В. Троицкой, Н. В. Кондратенко, М. И. Дронкиной впервые в органические соединения введена трифторметоксигруппа -OCF₃, и группировки -O-CF₂-O- и -CF₂-O-CF₂-, также получены и изучены многочисленные ароматические соединения с ненасыщенными фторсодержащими заместителями и с трифторметильной группой, отделённой от ядра гетероатомами (O, N, S). Изучалось влияние гетероатомов и заместителей в ароматическом ядре на протекание реакции Свартса. Установлено, что электронодонорная способность гетероатомов способствует замещению хлора на фтор в трихлорметильной группе, то есть, лёгкость замещения убывает в ряду ArN(R)CCl₃ > ArSCCl₃ > ArOCCl₃. Электронодонорные заместители в ядре также облегчают обмен, а электроноакцепторные затрудняют его. Совместно с Г. И. Матюшечевой была открыта реакция гидразидов карбоновых кислот с пентахлоридом фосфора, позволяющая альтернативным способом получать исходные для реакции Свартса трихлорметильные производные (ранее их получали прямым хлорированием метильных групп). Практическим результатом этих исследований стала разработка технологии синтеза гербицида «Трефлан», внедрённая в промышленное производство (Навои, Узбекистан, ПО «Навоиазот», мощность производства 2000 тонн в год)[6].

Помимо изучения уже известных реакций получения фторорганических соединений, проводился поиск новых реагентов. Впервые синтезирована фенилтетрафторсурьма, оказавшаяся очень мощным фторирующим средством. Цикл работ, выполненный совместно с сотрудниками Одесского политехнического института был посвящён исследованию новых фторирующих агентов — тетрафториду серы в среде фтороводорода и системе тетрафторид серы — фтороводород — галогенирующий агент (хлор, бром, дитиодихлорид). Применение тетрафторида серы позволяет осуществлять замену атомов кислорода на фтор, в частности, превращать карбоксильные группы в трифторметильные. В среде фтороводорода оказалось возможным получать бензотрифториды не только из соответствующих карбоновых кислот, но и из их метиловых эфиров (в отсутствии фтороводорода реакция сложных эфиров идёт при высокой температуре и даёт низкие выходы целевых продуктов). Трифторацетоксигруппа CF₃COO- при действии данного реагента превращается в пентафторэтоксигруппу C₂F₅O-. По этому методу из три-, тетра-, пента- и гекса(трифторацетокси)бензолов получены соответствующие поли(пентафторэтокси)замещённые. Система SF₄ — HF — галогенирующий агент, разработанная совместно с Б. В. Куншенко даёт возможность осуществлять замену атомов водорода на фтор у sp³-гибридизованного атома углерода[7].

Действием доступного реагента хлордифторметана (хладон-22) осуществлено прямое дифторметилирование («фреонирование») фенолов и тиофенолов с образованием дифторметоксиаренов и арилдифторметилсульфидов. Метод синтеза оказался интересен тем, что при введении в него гидроксибензальдегидов не идёт реакция Канниццаро, несмотря на то, что фреонирование проводится в щелочной среде. В дальнейшем из соединений с дифторметоксигруппой путём хлорирования получены дифторхлорметоксибензолы, а окислением тиоэфиров — дифторметилсульфоксиды и сульфоны. Меркаптоазолы, в зависимости от условий синтеза, дают различные продукты — дифторметилируются по атому серы меркаптогруппы, атомам серы и азота или по двум атомам азота (производные имидазола и бензимидазола). Этим способом впервые были получены производные бензимидазола с фторсодержащими заместителями у обоих атомов азота. В реакцию фреонирования введены также сульфамиды, дающие в результате N-дифторметильные производные. Исследования реакции дифторметилирования проводились совместно с С. В. Шеляженко, К. И. Петко[8].

Ранее считалось, что перфторалкилиодиды в отличие от алкилиодидов не вступают в реакции алкилирования из-за обращённой полярности их молекул. Исследования Л. М. Ягупольского и В. Н. Бойко показали, что перфторалкилирование тиофенолов можно осуществить по ион-радикальному механизму в условиях ультрафиолетового облучения в жидком аммиаке или полярных растворителях. Ион-радикальное перфторалкилирование позволило получать считавшиеся труднодоступными перфторалкилсульфиды с любой длиной цепи перфторалкильного заместителя нормального или разветвлённого строения. Из селено- и теллурофенолов аналогичным способом были получены неизвестные ранее перфторалкилселениды и теллуриды. В реакцию ион-радикального перфторалкилирования вступают также C-нуклеофилы, например, β-дикетоны.

Л. М. Ягупольским впервые получены соли арилперфторалкилиодония (см. Ониевые соединения), оказавшиеся удобными реагентами для алкилирования по катионному механизму. Они вступают в реакцию с нуклеофилами при температурах −50 … +20 °C в диметилформамиде. Методом катионного перфторалкилирования, аналогично ион-радикальному, можно получать перфторалкилсульфиды и селениды, а вторичные и третичные производные анилина дают с этими реагентами продукты алкилирования в пара-положение. Арилперфторалкилиодониевые соли реагируют также с неорганическими солями — нитритами, цианидами, тиоцианатами, селеноцианатами образуя, соответственно, нитро-, циано-, цианотио- и цианоселеноперфторалканы. Аналогично иодониевым соединениям, перфторалкилирующими агентами оказались и впервые синтезированные Л. М. Ягупольским соли диарилперфторалкилсульфония[9].

Хлордифторуксусная кислота обычно используется в синтезах (в виде соли) как источник дифторкарбена:

${\displaystyle {\mathsf {CClF_{2}COONa}}\rightarrow {\mathsf {CF_{2}\!\!:+\ CO_{2}+NaCl}}}$

Совместно с В. А. Коринько найдены условия её конденсации с фенолами и тиофенолами с сохранением карбоксильной группы. В аналогичную реакцию введена и монохлорфторуксусная кислота; окислением и декарбоксилированием продуктов конденсации (эфиров арилтиофторуксусной кислоты) были получены арилмонофторметилсульфоны[10]:

${\displaystyle {\mathsf {ArSH+CHClFCOOCH_{3}}}\rightarrow {\mathsf {ArSCHFCOOCH_{3}}}\rightarrow {\mathsf {ArSO_{2}CH_{2}F}}}$

Л. М. Ягупольским найден удобный реагент, позволяющий производить замену атомов иода или брома на трифторметильную группу — трифторметилмедь. Синтезы с трифторметилмедью можно проводить в стеклянной посуде при атмосферном давлении и с использованием доступных реагентов. Аналогичный способ — замена галогена на трифторметилтиогруппу действием трифторметилсульфида меди — разработан совместно с Н. В. Кондратенко и А. А. Коломейцевым. Особенно пригодным этот реагент оказался для введения трифторметильной группы в ароматические соединения с электроноакцепторными заместителями, например, с нитрогруппой. Совместно с В. П. Самбур найден ещё один метод введения трифторметилтиогруппы — реакция солей диазония с трифторметилсульфидом серебра AgSCF₃[11].

Перфтор-трет-бутилцезий (CF₃)₃CCs был использован для замены атомов фтора в замещённых фторбензолах на перфтор-трет-бутильную группу, а также для синтеза арилперфтор-трет-бутилсульфидов и селенидов[12].

Совместно с Ж. М. Ивановой открыта реакция трифторида сурьмы с фенилдихлорфосфином и впервые синтезировано органическое соединение пятикоординационного фосфора — фенилтетрафторфосфоран:

${\displaystyle {\mathsf {C_{6}H_{5}PCl_{2}+SbF_{3}}}\rightarrow {\mathsf {C_{6}H_{5}PF_{4}+Sb}}}$

При помощи трифторида сурьмы получены также фторангидриды арилфосфоновых и тиофосфоновых кислот.

Л. М. Ягупольским, В. Я. Семением и К. И. Бильдиновым разработан метод электрохимического фторирования триалкилфосфиноксидов с образованием трис(перфторалкил)дифторфосфоранов. Гидролиз этих продуктов позволяет получить соответствующие фосфоновые и фосфиновые кислоты, считавшиеся «экзотическими», как и другие соединения фосфора с перфторалкильными группами. До этого исследования подобные реакции считались невозможными из-за отравления электродов фосфором[12].

Методы получения соединений поливалентного иода разработаны совместно с В. В. Лялиным, И. И. Малетиной и В. В. Ордой. Ароматические соединения с дифториодильной группой (ArIF₂) получены по реакции тетрафторида серы с иодозил- (ArIO) или бис(трифторацетокси)иодпроизводными, а также взаимодействием иодаренов с дифторидом ксенона. Из иодил- и дифториодиларенов впервые были получены органические соединения пятикоординационного иода — тетрафториодарены действием тетрафторида серы и тетракис(перфторацилокси)иодарены действием ангидридов перфторалкилкарбоновых кислот[13].

Изучению фторсодержащих красителей Л. М. Ягупольский уделял значительное внимание в течение всей своей научной деятельности. По мере накопления научного материала — синтеза новых красителей различной структуры и с разнообразными по электронной природе заместителями — появилась возможность целенаправленно влиять не только на спектральные характеристики красителей, но и на их основность, светостойкость, сенсибилизирующую способность. Постепенно были установлены закономерности влияния атомов фтора и фторсодержащих заместителей на свойства большинства классов органических красителей. Найденные корреляционные зависимости батохромного или гипсохромного эффекта заместителей, галохромии, основности от электронного строения заместителей и молекулы в целом позволили синтезировать практически полезные вещества — красители для текстильной промышленности, кислотно-основные индикаторы, фотосенсибилизаторы, люминофоры. Наиболее детально изучались цианиновые красители с атомами фтора и фторсодержащими заместителями как в ароматическом ядре, так и в полиметиновой цепи. В 1950—1978 годах в «Журнале органической химии» опубликована серия из более 40 статей под общим названием «Цианиновые красители, содержащие фтор»[14].

Совместно с Ю. А. Фиалковым и М. М. Кремлёвым была открыта реакция полифторвинильных соединений лития с полифторолефинами, дающая сопряжённые перфторполиены. На основе этой реакции разработан метод синтеза α,ω-диарилперфторполиенов, которые стали классическими объектами для теории цветности. Некоторые соединения этого типа обладают свойствами жидких кристаллов[15].

По теме жидкокристаллических соединений выполнен большой цикл работ совместно с Ю. Я. Фиалковым и С. В. Шеляженко. Для производных дифенила, бензилиденанилина, органических кислот и их эфиров изучено влияние замены концевых атомов водорода фтором на особенности фазовых переходов, термодинамических параметров этой группы веществ. Показано, что путём введения в молекулу фторсодержащих групп можно целенаправленно изменять свойства жидкокристаллических соединений[16].

Значительным вкладом Л. М. Ягупольского в теорию органической химии является изучение электронного и пространственного строения полученных соединений. Электронная природа и влияние фторсодержащих заместителей на свойства ароматических соединений изучались различными методами. Для более 60 заместителей впервые определены σ-константы уравнения Гаммета. Среди фторсодержащих групп обнаружены сильные акцепторы электронов, такие, как трифторметилсульфонильная группа -SO₂CF₃, для которой константа уравнения Гаммета для пара-положения σ_p = 1,04. Позднее было показано, что если заменять кислород в таких заместителях, как -SO₂CF₃ или -SO₂F и других на трифторметилсульфонимидную группировку =NSO₂CF₃, то образуются сверхсильные электроноакцепторные группы, для которых σ_p = 1,4…1,75, что соответствует влиянию на молекулу двух или трёх нитрогрупп. Р. Тафт, предложивший собственную модификацию уравнения Гаммета, назвал этот принцип построения сверхсильных электроноакцепторов «принципом Ягупольского».

Изучение сильных электроноакцепторных заместителей оказалось ценным и для практики органического синтеза. Установлено, что имидоилхлориды R(Cl)=NSO₂CF₃ вступают в аза-перегруппировку Курциуса, нехарактерную для производных хлорангидридов карбоновых кислот, у которых кислород замещён на другие =NR-группы. Продуктами такой разновидности реакции Курциуса являются карбодиимиды RN=C=NSO₂CF₃. Введение =NSO₂CF₃-группы (путём замены карбонильного атома кислорода) в цианиновые красители и некоторые другие донорно-акцепторные системы приводит к сильному батохромному сдвигу — максимумы поглощения таких продуктов сдвигаются в длинноволновую область на 150—200 нм. Полученные таким способом красители имеют глубокую окраску и поглощают в ближней инфракрасной области. Путём замены двух атомов водорода у аминогруппы анилина на трифторметилсульфонильные группы удалось изменить ориентирующее влияние аминогруппы в реакциях электрофильного замещения, так, нитрование N,N-бис(трифторметилсульфонил)анилина идёт на 80 % в мета-положение. При введении только одной сильной электроноакцепторной группы сохраняется орто-, пара-ориентирующее влияние электронодонорного атома азота[17].

Введение в молекулу сверхсильных электроноакцепторов может привести к получению сверхсильных кислот за счёт увеличения кислотности связей C—H, N—H или O—H. Так, показано, что замена атомов кислорода в п-толуолсульфонамиде H₃C—C₆H₄—SO₂NH₂ на трифторметилсульфонимидные группы увеличивает кислотность в газовой фазе на 25 порядков, а в растворе на 13 единиц pK_a. Предполагается, что применяя принцип Ягупольского к трифторметансульфокислоте, которая сама является суперкислотой, можно получить наиболее сильные из всех известных кислот. Производные (соли и фторангидриды) таких кислот были получены[18].

Ранее считалось, что только нитропроизводные ароматических соединений способны образовывать σ-комплексы типа Мейзенгеймера Л. М. Ягупольским впервые были получены и изучены такие комплексы трифторметилсульфониларенов. В качестве нового объекта для изучения анионных комплексов был взят 1,3,5-трис(трифторметилсульфонил)бензол, который образует устойчивые σ-комплексы с алкоголятами, фенолятами, тиофенолятами, цианидами, сульфитами и другими анионами. Полученные данные вошли в учебник, издаваемый Московским университетом Реутов О. А., Курц А. Л., Бутин К. П. Органическая химия. — 1999. — Т. II. — ISBN 5-211-03491-0.[18].

Многие работы Л. М. Ягупольского и его соавторов посвящены синтезу новых биологически активных веществ и исследованию влияния фторсодержащих групп на физиологическую активность.

Совместно с Г. Я. Дубурс (Рижский институт органического синтеза) получен и внедрён в медицинскую практику гипотензивный препарат (блокатор кальциевых каналов) форидон — производное 1,4-дигидропиридина, содержащее дифторметоксигруппу -OCHF₂. Дальнейшие исследования показали целесообразность введения дифторметоксигруппы в другие лекарственные препараты в качестве нового фармакофора.

Совместно с Ю. А. Фиалковым, М. М. Кремлёвым и сотрудниками Института фармакологии и токсикологии АМН Украины В. С. Даниленко и К. А. Черноштаном разработан и внедрён в производство на Борщаговском химико-фармацевтическом заводе нестероидный противовоспалительный препарат дифторант. Дифторант применяется в дерматологии и отоларингологии, в частности, при лечении псориаза, экземы, красного плоского лишая, наружного отита.

Совместно с И. И. Малетиной и К. И. Петко получен кардиотонический препарат (активатор калиевых каналов) флокалин, отличающийся низкой токсичностью. Д. В. Федюк под руководством Ягупольского синтезирован ряд фторсодержащих бензимидазолов, проявляющих активность блокаторов рецепторов ангиотензина II, совместно с Ю. А. Фиалковым получены N-арилзамещённые 2-аминоимидазолины — аналоги клофелина. В начале 2000-х годов синтезирована молекула, сочетающая свойства форидона и флокалина, что позволяет в дальнейшем создать новый класс гибридных лекарственных средств[19].