MAPK6
MAPK6 («митоген-активируемая белковая киназа 6»; англ. mitogen-activated protein kinase 6; p97MAPK; ERK3) — цитозольная серин/треониновая протеинкиназа, семейства MAPK группы ERK, продукт гена MAPK6[1][2].
Ген
У человека ген MAPK6 расположен на 15-й хромосоме (15q21.2). Длина гена 47,01 килобаз, содержит 6 экзонов, причём инициаторный кодон локализован во 2-м экзоне[3].
Структура
MAPK6 состоит из 721 аминокислоты, молекулярная масса 82,7 кДа, молекулярная масса транслируемой молекулы — около 100 кДа[3][4]. Описана единственная изоформа белка. Содержит атипический киназный домен на N-конце белка и крупный C-конец. Первые 150 аминокислотных остатков белка на 50 % похожи на таковой у MAPK4/ERK4. Киназный домен имеет 70 % сходства с MAPK4[3][4]. Активационная петля мотива фосфорилирования содержит единственный акцепторный участок фосфорилирования (серин-глутаминовая кислота-глицин)[4].
Функция
MAPK6, или ERK3, — атипический фермент семейства MAPK из группы киназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK). Фосфорилирует белки MAP2 и MAPKAPK5. Точная роль комплекса MAPK6 с MAPKAPK5 не ясна, но известно, что образование комплекса сопровождается сложным процессом фосфорилирования: MAPK6 фосфорилируется по положению серин-189 и затем опосредует фосфорилирование и активацию MAPKAPK5, который, в свою очередь, далее фосфорилирует MAPK6. Возможно, киназа стимулирует вход клетки в клеточный цикл.
Экспрессия
Киназа ERK3/MAPK6 широко представлена во многих тканях, однако значительно более высокий уровень экспрессии наблюдается в скелетных мышцах и мозге. Белок локализован в цитоплазме и ядре, но характеризуется коротким времени жизни: менее 1 ч. Деградируется убиквитином с последующим распадом в протеасоме[3].
Роль в онкологических заболеваниях
ERK3/MAPK6 взаимодействует с фосфорилированным ко-рецептором NCOA3/SRC-3, онкогенным белком, вызывающим при высокой экспрессии рак. После фосфорилирования NCOA3 вызывает повышение активности матриксных металлопротеиназ (MMP), причём фосфорилирование по серину-857, вызванному киназой MAPK6, является ключевым для взаимодействия NCOA3/SRC-3 с транскрипционным фактором PEA3, который повышает экспрессию MMP и приводит к проинвазивной клеточной активности[5].
Примечания
- Meloche, Sylvain (2005-04-01). “Erk3”. AfCS-Nature Molecule Pages. DOI:10.1038/mp.a000876.01. ISSN 1477-5921.
- MAPK6 mitogen-activated protein kinase 6 [Homo sapiens (human) - Gene - NCBI] (англ.). www.ncbi.nlm.nih.gov. Дата обращения: 9 ноября 2018.
- MAPK6 (mitogen-activated protein kinase 6). atlasgeneticsoncology.org. Дата обращения: 9 ноября 2018.
- Coulombe P, Meloche S (August 2007). “Atypical mitogen-activated protein kinases: structure, regulation and functions”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1773 (8): 1376—87. DOI:10.1016/j.bbamcr.2006.11.001. PMID 17161475.
- Long W, Foulds CE, Qin J, Liu J, Ding C, Lonard DM, Solis LM, Wistuba II, Qin J, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW (May 2012). “ERK3 signals through SRC-3 coactivator to promote human lung cancer cell invasion”. The Journal of Clinical Investigation. 122 (5): 1869—80. DOI:10.1172/jci61492. PMC 3336992. PMID 22505454.
Литература
- Boulton TG, Nye SH, Robbins DJ, Ip NY, Radziejewska E, Morgenbesser SD, DePinho RA, Panayotatos N, Cobb MH, Yancopoulos GD (May 1991). “ERKs: a family of protein-serine/threonine kinases that are activated and tyrosine phosphorylated in response to insulin and NGF”. Cell. 65 (4): 663—75. DOI:10.1016/0092-8674(91)90098-J. PMID 2032290.
- Zhu AX, Zhao Y, Moller DE, Flier JS (December 1994). “Cloning and characterization of p97MAPK, a novel human homolog of rat ERK-3”. Molecular and Cellular Biology. 14 (12): 8202—11. DOI:10.1128/MCB.14.12.8202. PMC 359359. PMID 7969157.
- Cheng M, Boulton TG, Cobb MH (April 1996). “ERK3 is a constitutively nuclear protein kinase”. The Journal of Biological Chemistry. 271 (15): 8951—8. DOI:10.1074/jbc.271.15.8951. PMID 8621539.
- Sauma S, Friedman E (May 1996). “Increased expression of protein kinase C beta activates ERK3”. The Journal of Biological Chemistry. 271 (19): 11422—6. DOI:10.1074/jbc.271.19.11422. PMID 8626698.
- Zimmermann J, Lamerant N, Grossenbacher R, Furst P (April 2001). “Proteasome- and p38-dependent regulation of ERK3 expression”. The Journal of Biological Chemistry. 276 (14): 10759—66. DOI:10.1074/jbc.M008567200. PMID 11148204.
- Robinson MJ, Xu Be BE, Stippec S, Cobb MH (February 2002). “Different domains of the mitogen-activated protein kinases ERK3 and ERK2 direct subcellular localization and upstream specificity in vivo”. The Journal of Biological Chemistry. 277 (7): 5094—100. DOI:10.1074/jbc.M110935200. PMID 11741894.
- Kinet S, Bernard F, Mongellaz C, Perreau M, Goldman FD, Taylor N (October 2002). “gp120-mediated induction of the MAPK cascade is dependent on the activation state of CD4(+) lymphocytes”. Blood. 100 (7): 2546—53. DOI:10.1182/blood-2002-03-0819. PMID 12239168.
- Coulombe P, Rodier G, Pelletier S, Pellerin J, Meloche S (July 2003). “Rapid turnover of extracellular signal-regulated kinase 3 by the ubiquitin-proteasome pathway defines a novel paradigm of mitogen-activated protein kinase regulation during cellular differentiation”. Molecular and Cellular Biology. 23 (13): 4542—58. DOI:10.1128/MCB.23.13.4542-4558.2003. PMC 164847. PMID 12808096.
- Julien C, Coulombe P, Meloche S (October 2003). “Nuclear export of ERK3 by a CRM1-dependent mechanism regulates its inhibitory action on cell cycle progression”. The Journal of Biological Chemistry. 278 (43): 42615—24. DOI:10.1074/jbc.M302724200. PMID 12915405.
- Rai R, Mahale A, Saranath D (August 2004). “Molecular cloning, isolation and characterisation of ERK3 gene from chewing-tobacco induced oral squamous cell carcinoma”. Oral Oncology. 40 (7): 705—12. DOI:10.1016/j.oraloncology.2004.01.010. PMID 15172640.
- Coulombe P, Rodier G, Bonneil E, Thibault P, Meloche S (July 2004). “N-Terminal ubiquitination of extracellular signal-regulated kinase 3 and p21 directs their degradation by the proteasome”. Molecular and Cellular Biology. 24 (14): 6140—50. DOI:10.1128/MCB.24.14.6140-6150.2004. PMC 434260. PMID 15226418.
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (October 2005). “Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network”. Nature. 437 (7062): 1173—8. DOI:10.1038/nature04209. PMID 16189514.
- Hoeflich KP, Eby MT, Forrest WF, Gray DC, Tien JY, Stern HM, Murray LJ, Davis DP, Modrusan Z, Seshagiri S (October 2006). “Regulation of ERK3/MAPK6 expression by BRAF”. International Journal of Oncology. 29 (4): 839—49. DOI:10.3892/ijo.29.4.839. PMID 16964379.