Митогены

В отличие от нормальных клеток, для пролиферации которых требуются внутренние или внешние митогены, раковые клетки способны расти, размножаться и реплицировать без митогенов. Такая ситуация может возникнуть несколькими путями.

Во-первых, раковые клетки могут начать продуцировать собственные митогены, то есть размножаться за счёт т. н. аутокринной стимуляции[5]. В результате этого возникает цикл положительной обратной связи, когда раковые клетки синтезируют собственные митогены, вызывая пролиферацию, что, в свою очередь, приводит к увеличению количества клеток и, значит, к ещё большему повышению образования митогенов. Пример такого пути возникновения злокачественных опухолей — это один из наиболее первых обнаруженных митогенов, белок p28sis вируса SSV, который вызывает опухолеобразование у животных. Белок p28sis является практически идентичным по аминокислотному составу с PDGF человека[6]. Таким образом клетки, заражённые вирусом, начинают синтезировать митогенный вирусный белок и перестают контролироваться организмом. Если уровень синтезированного клетками p28sis оказывается достаточным для неконтролируемой пролиферации, это приводит к образованию злокачественной опухоли.

Во-вторых, независимость раковых клеток от митогенов может возникать в результате мутаций митогенных рецепторов. Протеинкиназный домен митогенных рецепторов у раковых клеток часто становится гиперактивным, оставаясь включённым в отсутствии внутреннего митогена. Кроме этого, в некоторых случаях рак ассоциирован с повышенной продукцией митогенного рецептора на клеточной поверхности. В последнем случае клетки могут размножаться даже в присутствии небольшого количества митогена, которое не приводит к пролиферации нормальных клеток. Пример такого пути — тирозинкиназный рецептор HER2, который отвечает на стимуляцию митогенным фактором роста EGF. Аномально высокий уровень HER2 обнаруживается в 15-30 % случаев рака молочной железы[7], что приводит к стимуляции клеточного цикла даже в присутствии крайне низкого уровня EGF. Такой тип рака молочной железы классифицируется как гормон-зависимый, поскольку киназная активность у таких клеток связана с экспонированием одновременно фактора роста и эстрадиола[8].

Наконец, третий путь возникновения митогенной независимости раковых клеток — мутации эффекторных компонентов митогенных сигнальных путей. У человека важный митогенный сигнальный путь — путь Ras-Raf-MAPK. Как правило, митогенная стимуляция активирует белки Ras, что приводит к активации сигнальных путей митоген-активируемых протеинкиназ MAPK с последующей экспрессией белков, отвечающих за стимуляцию клеточного цикла. У большинства, если не у всех раковых клеток имеется определённая мутация в сигнальном пути Ras-Raf-MAPK, чаще всего — в белках Ras[5]. Такие мутации могут приводить к постоянной активности этого сигнального пути вне зависимости от присутствия митогенов.

Клеточная пролиферация часто регулируется не только митогенами, но и ингибиторами — антимитогенами, которые блокируют клеточный цикл от перехода через G1-фазу. В нормальной клетке существуют антимитогенные механизмы, такие как сигналы о повреждении ДНК, предотвращающие репликацию и деление. Раковые клетки, в которых нарушен подобный защитный механизм, продолжают делиться даже в случае, когда деление должно быть заблокировано антимитогенным механизмом. Устойчивость к антимитогенам может возникнуть у раковых клеток в результате слишком сильной стимуляцией митогенами либо в результате мутации в белках, отвечающих за нормальное функционирование антимитогенных механизмов. Например, один из наиболее хорошо изученных антимитогенов трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-β) функционирует за счёт связывания с клеточными рецепторами и активации генов регуляторных белков семейства Smad. Белки Smad увеличивают экспрессию белка p15, который ингибирует циклин D1 и блокирует деление клетки. Во многих случаях мутация Smad с потерей функции приводит к нарушению этого антимитогенного механизма[5].