Прохибитин

У прохибитинов выделяют следующие домены: (1) N-концевая трансмембранная α-спираль (остатки 2—24), (2) эволюционно консервативный домен PHB (остатки 55—172), (3) C-концевой суперспиральный домен (остатки 175—252), (4) сигнал ядерного экспорта (NES, остатки 257—270)[7]. Домен PHB характерен и для иных белков каркаса семейства SPFH (stomatin/prohibitin/flotillin/HflK/C)[1][7]. C-Концевой домен участвует во взаимодействии PHB1 и PHB2[1]. Более 50 % аминокислотных остатков PHB1 и PHB2 идентичны друг другу[8].

PHB1 и PHB2 образуют гетеродимеры, формирующие кольцеобразные заякоренные в мембране структуры диаметром 20—25 нм и массой порядка 1,2 МДа из чередующихся субъединиц[1][8][9]. Стехиометрия этих структур надёжно не установлена[8].

Структура прохибитинов не установлена[1]. Проводилось моделирование структуры различными методами[10][11].

Гены прохибитина эволюционно консервативны, обнаружены у всех исследованных видов эукариот, экспрессируются повсеместно[3]. Ген Phb (около 11 тысяч пар оснований, 7 экзонов) расположен в локусе BRCA1 хромосомного региона 17q21[12] и кодирует белок массой около 30 кДа[3]; ген Phb2 (около 7 тысяч пар оснований, 10 экзонов) расположен в хромосомном участке 12p13 и кодирует белок массой около 37 кДа[13]. У человека идентифицированы четыре псевдогена[3]. Нарушение экспрессии одного гена не влияет на экспрессию другого, но приводит к разрушению белка[9].

Прохибитины локализованы в различных клеточных органеллах: митохондриях[14], ядре[15][16][6], плазматической мембране[3][6], эндоплазматической сети[1], фагосомах макрофагов[1]. Наибольшая концентрация PHB наблюдается во внутренней митохондриальной мембране[17]; отсутствие его в цитозольной фракции свидетельствует о нерастворимости белка[3]. Локализация прохибитинов определяет их функцию, особенно в опухолевых клетках[1]. В частности, повышенная экспрессия PHB1 на поверхности таких клеток является важным фактором лекарственной устойчивости[1]. В нормальных клетках молочной железы PHB1 локализован преимущественно в митохондриях, а при раке молочной железы — в ядре; при этом действие противоракового препарат камптотецина приводит к транспорту прохибитина из ядра в митохондрии[1].

Первоначально считался суппрессором пролиферации клеток и опухолей[3]. Эта антипролиферативная активность проявляется различным образом, в частности, 3'-нетранслируемая область (3'-НТО) гена PHB обладает самостоятельной антипролиферативной активностью[6]. Мутации PHB человека сопутствуют спорадическому раку молочной железы[18][19]. Прохибитин транскрибируется в виде двух мРНК с различной длиной 3'-НТО. Предполагается, что более длинная 3'-нетранслируемая область может функционировать как транс-регуляторная некодирующая РНК[2][20].

В дрожжах является важным фактором, влияющим на продолжительность жизни[21].

Протективная роль PHB при недостатке холестерина связана с активацией холестерин-зависимого промотора[22]. Экспрессия PHB в матке индуцируется эстрогеном[22].

Играет важную роль в корректном развитии печени, однако повышенная экспрессия PHB может быть фактором риска при развитии рака печени[22]. Нарушения активности PHB1 в печени приводят к ожирению[7].

На клеточном уровне прохибитин может иметь различные функции.

Регуляция прохибитинов осуществляется путём посттрансляционных модификаций — фосфорилирования остатков серина, треонина и тирозина (в частности, протеинкиназой Akt), гликозилирования, трансамидирования, нитрозилирования остатков тирозина[1].

Пальмитирование PHB по остатку цистеина-69 усиливает взаимодействие его с мембраной, транслокацию, фософрилирование по остатку тирозина и связывание с белком липидных рафтов Eps 15 homology domain protein 2[32]

PHB2 регулируется вторичным мессенджером сфингозин-1-фосфатом[1].

Флаваглин FL3

Наиболее изученные модуляторы прохибитинов относятся к классу флаваглинов[1], первоначально идентифицированных в растениях рода Аглайя[33]. Их действие на прохибитины проводит к ингибированию сигнального пути Ras—C-Raf—MEK—ERK[1], критически важного для выживаемости раковых клеток. Синтетический флаваглин FL3 обладает цитопротекторным действием в отношении кардиомиоцитов[1]. Положительный эффект флаваглинов был продемонстрирован в моделях рака, воспалительных и сердечно-сосудистых заболеваний, однако клинические испытания не проводились[1].

Взаимодействие PHB1 с меланогенином оказывает влияние на пигментацию млекопитающих[1].

Повышенная экспрессия PHB, локализованного на плазматической мембране, приводит к устойчивости раковых клеток к действию паклитаксела[22].

Взаимодействие PHB2 с капсаицином приводит к нарушению взаимодействия прохибитина с ANT2, выбросу прохибитина из митохондрий и транслокации его в ядро, разрушению митохондрий, выбросу цитохрома c в цитоплазму и индукции апоптоза[34].

Выявлены взаимодействия прохибитинов более чем с 60[1] белками: