Паклитаксел

Паклитаксел (таксол) — цитостатический противораковый препарат, относящийся к таксанам. Наиболее используемый из противораковых лекарств природного происхождения (до разработки протоколов бактериального биосинтеза и полусинтетических методов получения, добывался только из природных источников, в частности из коры тихоокеанского тиса), годовой оборот которого составляет несколько миллиардов долларов. Включён в списки важнейших лекарств, включая Перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и российский список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

Паклитаксел
Paclitaxel
Химическое соединение
ИЮПАК (2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-bis(acetyloxy)-13-{[(2R,3S)-3-(benzoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoyl]oxy}-1,7-dihydroxy-9-oxo-5,20-epoxytax-11-en-2-yl benzoate
Брутто-формула C47H51NO14
Молярная масса 853.906 g/mol
CAS 33069-62-4
PubChem 36314
DrugBank APRD00259
Состав
Классификация
АТХ L01CD01; также L01CD03 (paclitaxel poliglumex)
Фармакокинетика
Биодоступн. 6.5% (oral)[1]
Связывание с белками плазмы 89 to 98%
Метаболизм Hepatic (CYP2C8 and CYP3A4)
Период полувывед. 5.8 hours
Экскреция Fecal and urinary
Лекарственные формы
концентрат для приготовления раствора для инфузий
Способы введения
iv
Другие названия
Абитаксел, Интаксел, Митотакс®, Паклитаксел, Паклитаксел-ЛЭНС®, Паклитаксел-Тева, Паклитаксел-Филаксис, Паклитаксел-Эбеве, Паклитера, Паксен®, Синдаксел, Таксакад, Таксол®, Ютаксан
 Медиафайлы на Викискладе

Общие сведения

Механизм действия связан с влиянием на процесс деления клетки. Стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки за счёт подавления деполимеризации, что приводит к подавлению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, который важен для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звёзд микротрубочек во время митоза.

Среди основных показаний к применению в качестве лекарства первой линии — такие серьёзные заболевания, как рак яичников, молочной железы, лёгкого (особенно его немелкоклеточная разновидность), шейки матки, поджелудочной железы, саркома Капоши. Применяется также как лекарство второй линии, чаще в сочетании с цисплатином и его производными.

В связи с малой растворимостью в воде применяется в виде нанотехнологических лекарственных форм. Наиболее старой и применяемой на настоящее время лекарственной формой является Taxol от Bristol-Myers Squibb, мицеллярная дисперсия паклитаксела с этанолом и кремофором EL, и её многочисленные дженерики (эта лекформа также часто именуется в литературе conventional paclitaxel, то есть "стандартный паклитаксел"). Помимо неё, разрешёнными к широкому клиническому применению являются Abraxane американской фирмы Celgene (конъюгат паклитаксела с альбумином) и южнокорейский Genexol-PM.

Химический синтез

Полный химический синтез таксола, с момента установления его структуры в начале 70-х годов XX века, вызывал особый интерес у химиков-синтетиков ввиду сложности и необычности строения его молекулы. Ещё больший интерес проблема разработки способов получения таксола, альтернативных природным источникам, получила после установления биологической активности данного соединения. На начало 90-х годов XX века разработкой способов синтеза этого соединения занималось около 30 исследовательских групп по всему миру. В 1993-1994 годах сразу две группы учёных (одна из Флоридского университета, руководимая Робертом Холтоном, и вторая, возглавляемая Кирьякосом Николау, из Калифорнийского университета и Исследовательского института Скриппса) сообщили об успешном завершении многолетних работ по разработке схем полного синтеза[2][3][4]. Ранее, в 1989 году, группа Холтона сообщила о разработке полусинтетической схемы синтеза таксола, в которой в качестве исходного соединения использовался один из предшественников таксола в его биосинтезе в ягодном тиссе - 10-дезацетилбаккатин[5]. К настоящему времени известно порядка 10 схем синтеза таксола (как полностью, так и полусинтетических), не имеющих практического значения и представляющих лишь научный интерес с точки зрения изучения связи структуры и активности, поиска синтетических аналогов таксола и разработки перспективных путей синтеза этого соединения.

Примечания
  1. Sandra Peltier, S.; Oger, J.-M., Lagarce, F.; Couet, W.; Benoît, J.-P. Enhanced Oral Paclitaxel Bioavailability After Administration of Paclitaxel-Loaded Lipid Nanocapsules (англ.) // Pharmaceutical Research : journal. — 2006. — June (vol. 23, no. 6). — P. 1243—1250. — doi:10.1007/s11095-006-0022-2.
  2. K. C. Nicolaou, Z. Yang, J. J. Liu, H. Ueno, P. G. Nantermet. Total synthesis of taxol // Nature. — 1994-02-17. — Т. 367, вып. 6464. — С. 630–634. — ISSN 0028-0836. — doi:10.1038/367630a0.
  3. Robert A. Holton, Carmen Somoza, Hyeong Baik Kim, Feng Liang, Ronald J. Biediger. First total synthesis of taxol. 1. Functionalization of the B ring // Journal of the American Chemical Society. — 1994-02-01. — Т. 116, вып. 4. — С. 1597–1598. — ISSN 0002-7863. — doi:10.1021/ja00083a066.
  4. Robert A. Holton, Hyeong Baik Kim, Carmen Somoza, Feng Liang, Ronald J. Biediger. First total synthesis of taxol. 2. Completion of the C and D rings // Journal of the American Chemical Society. — 1994-02-01. — Т. 116, вып. 4. — С. 1599–1600. — ISSN 0002-7863. — doi:10.1021/ja00083a067.
  5. Курс лекций для студентов Химического факультета МГУ имени М. В. Ломоносова - PDF Скачать Бесплатно. docplayer.com. Дата обращения: 1 сентября 2021.

Ссылки
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.