BRCA1

BRCA1 и BRCA1 — человеческий ген и соответствующий протеин .[1] Используются следующие обозначения: BRCA1, косой шрифт для гена и BRCA1, прямой шрифт для проетеина. Официальное название (breast cancer 1) поддерживается HGNC. Гомологи, Brca1 и Brca1 известны у других млекопитающих[2]. BRCA1 является человеческим геном-супрессором опухолей[3][4]; ген и протеин, из него экспрессируемые отвечают за репарацию ДНК[5].

BRCA1
Обозначения
UniProt P38398
Информация в Викиданных ?

BRCA1 и BRCA2 экспрессируются в тканях молочных желез и других органов, где они участвуют в устранении повреждений ДНК или в уничтожении клеток, в которых репарация ДНК невозможна. Эти белки ответственны за восстановление поврежденных хромосом с особой ролью в ремонте двуцепных разрывов (DNA double-strand breaks).[6][7] Если BRCA1 или BRCA2 повреждены мутациями, блокируется процесс ремонта ДНК, что повышает риск возникновения рака молочной железы[8][9].

Способ скрининга пациентов на вероятность развития рака молочной железы в будущем из-за мутации BRCA1 и BRCA2 был запатентован компанией Myriad Genetics[10][11]. Благодаря этой технологии Myriad прошла путь от стартапа, основанного в 1994 году, до крупной компании со штатом в 1200 работников и годовой прибылью $500 млн в 2012 году[12]. Возникало много споров по поводу высокой стоимости диагностики и невозможности проводить аналогичные тесты в других лабораториях; это привело к эпохальному судебному процессу «Ассоциация молекулярной патологии против Myriad Genetics» (Association for Molecular Pathology vs. Myriad Genetics) .[13]

BRCA1 вместе с другими супрессорами опухолей, сесорами повреждения ДНК и сигнальными протеинами образуют многокомпонентный белковый комплекс, известный как BRCA1-ассоциированный комплекс наблюдения за геномом (BRCA1-associated genome surveillance complex, BASC)[14]. Белок BRCA1 ассоциируется с РНК-полимеразой II, а также через С-концевой домен взаимодействует с гистон-деацетилазным комплексом. Таким образом, этот белок играет роль в транскрипции, репарации двухцепных разрывов в ДНК[9], биквитинилировании и других процессах[15].

Карта доменов BRCA1; показаны домены цинковый палец — RING, сериновый домен (serine containing domain, SCD), а также BRCT. Черные горизонтальные линии показывают участки, через которые BRCA1 взаимодействует с другими белками (названия белков — над линиями). Красные круги обозначают места фосфориляции[16].

Энзим BRCA1 человека содержит четыре основных домена: цинковый палец Znf C3HC4, сериновый домен BRCA1 и два BRCT домена.

Сведения о гене

Человеческий ген BRCA1 расположен на длинном плече хромосомы 17, область 2 полоса 1, от пары оснований 41,196,312 до пары оснований 41,277,500 (билд генома GRCh37/hg19)[17]. Гомологи BRCA1[2] были идентифицированы у большинства млекопитающих, геномы которых были секвенированы.

Открытие

Первые доказательства существования гена кодирующего ДНК-репарирующий энзим, приводящий к возникновению рака молочной железы, были найдены в лаборатории Мари-Клер Кинг (Mary-Claire King) в Университете Беркли в 1990 году[18]. После четырёх лет напряженных поисков силами многих лабораторий[19] этот ген был клонирован в 1994 году учеными из Университета Юты, Национального Института Наук о Здоровье и Окружающей Среде (National Institute of Environmental Health Sciences, NIEHS) и Myriad Genetics[10][20].

Структура протеина

Белок BRCA1 содержит следующие домены:[21]

  • «цинковый палец» типа C3HC4 (RING finger)
  • BRCA1 C-терминальный домен (BRCT)

Белок содержит также сигнальные пептиды ядерной локализации (nuclear localization signal) и ядерного экспорта (nuclear export signal).[22]

Домен «цинковый палец»

BRCA1 серин-кластерный домен (serine cluster domain, SCD) расположен в районе аминокислотных остатков 1280—1524. Часть домена расположена в экзонах 11-13, в которых наблюдается высокая частота мутаций. Известные сайты фосфориляции BRCA1 сконцентрированы в SCD. Фосфориляция киназами ATM/ATR происходит как in vitro и in vivo. ATM/ATR киназы активируются при повреждении ДНК . Мутации остатков серина могут повлиять на локализацию BRCA1 возле сайтов повреждения ДНК и его ДНК-репарирующую роль[16][23].

Серин-кластерный домен

RING домен является важным элементом убиквитина E3 лигазы, которая катализирует убиквитирование протеина. Убиквитин является небольшим регуляторным протеином, регулирующим компартментализацию протеинов в клетке. BRCA1 полипептид, а именно Lys-48-связанный полиубиквитин равномерно распространены в ядре клетки в состоянии покоя. Но после начала репликации ДНК эти белки кластеризуются в составе агрегатов, также содержащих BRCA2 и BARD1. Считается, что BARD1 принимает участие в распознавании и связывании с протеинами-мишенями для убиквитинилирования[24]. Он присоединяется к белкам и метит их для уничтожения. Убиквитирование происходит через BRCA1-объединенный белок и нарушается при хелации цинка[25].

RING-мотив, домен типа «цинковый палец» обычно имеет длину в 40-60 аминокислот и содержит восемь консервативных металл-связывающих аминокислотных остатков, два квартета цистеинов или гистидинов, координирующих два атома цинка[25]. Этот мотив содержит короткий антипараллельный бета-лист, два цинк-связывающих сайта и центральную альфа-спираль. RING-домен взаимодействует с ассоциированными протеинами, в том числе с BARD1, который также имеет мотив RING, образуя гетеродимер. BRCA1 RING мотив по обе стороны окружен альфа-спиралями образованными аминокслотами номер 8-22 и 81-96 полипептида BRCA1. Он взаимодействует с гомологичным участком BARD1, образованным другим RING, окруженным двумя альфа спиралями (аминокислотные остатки номер 36-48 и 101—116). Эти четыре спирали объединяются, образуя гетеродимеризационный интерфейс, и стабилизируют BRCA1-BARD1 гетеродимер. Дополнительная стабилизация достигается взаимодействием между смежными аминокислотными остатками в обрамляющих участках и гидрофобными взаимодействиями. BARD1/BRCA1 взаимодействия нарушаются канцерогенными мутационными заменами аминокислот в BRCA1, что предполагает, что образование стабильного комплекса между этими белками является важным аспектом функционирования BRCA1 как супрессора опухолей[25].

Примечания
  1. Hamel PJ (2007-05-29).
  2. «OrthoMaM phylogenetic marker: BRCA2 coding sequence» (недоступная ссылка).
  3. Duncan JA, Reeves JR, Cooke TG (October 1998).
  4. Yoshida K, Miki Y (November 2004).
  5. Check W (2006-09-01).
  6. Friedenson B (August 2007).
  7. Friedenson B (2008-06-08).
  8. «Breast and Ovarian Cancer Genetic Screening».
  9. Friedenson B (2007).
  10. US patent 5747282, Skolnick HS, Goldgar DE, Miki Y, Swenson J, Kamb A, Harshman KD, Shattuck-Eidens DM, Tavtigian SV, Wiseman RW, Futreal PA, «7Q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene», issued 1998-05-05, assigned to Myriad Genetics, Inc., The United States of America as represented by the Secretary of Health and Human Services, and University of Utah Research Foundation
  11. US patent 5837492, Tavtigian SV, Kamb A, Simard J, Couch F, Rommens JM, Weber BL, «Chromosome 13-linked breast cancer susceptibility gene», issued 1998-11-17, assigned to Myriad Genetics, Inc., Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership, Trustees of the University of Pennsylvania
  12. Myriad Investor Page—see «Myriad at a glance» Архивировано 18 жовтень 2012. accessed October 2012
  13. Schwartz J (2009-05-12).
  14. Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J (April 2000).
  15. Starita LM, Parvin JD (2003).
  16. Clark SL, Rodriguez AM, Snyder RR, Hankins GD, Boehning D (April 2012).
  17. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine EntrezGene reference information for BRCA1 breast cancer 1, early onset (Homo sapiens)
  18. Hall JM, Lee MK, Newman B, Morrow JE, Anderson LA, Huey B, King MC (December 1990).
  19. High-Impact Science: Tracking down the BRCA genes (Part 1) — Cancer Research UK science blog, 2012
  20. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q, Cochran C, Bennett LM, Ding W (October 1994).
  21. Paterson JW (February 1998).
  22. Henderson BR (September 2005).
  23. Beckta JM, Dever SM, Gnawali N, Khalil A, Sule A, Golding SE, Rosenberg E, Narayanan A, Kehn-Hall K, Xu B, Povirk LF, Valerie K (Sep 2015).
  24. Baer R (October 2001).
  25. Brzovic PS, Rajagopal P, Hoyt DW, King MC, Klevit RE (October 2001).
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.