Флуконазол

Флуконазол — распространённый синтетический противогрибковый препарат группы триазолов для лечения и профилактики кандидоза и некоторых других микозов.

Флуконазол
Fluconazole
Химическое соединение
ИЮПАК 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропанол
Брутто-формула C13H12F2N6O
Молярная масса 306,271 г/моль
CAS 86386-73-4
PubChem 3365
DrugBank APRD00327
Состав
Классификация
АТХ D01AC15, J02AC01
Фармакокинетика
Биодоступн. ≥90 %
Связывание с белками плазмы 11—12 %
Метаболизм в печени (11 %)
Период полувывед. 30 часов (от 20 до 50 часов)
Экскреция почками (61—88 %)
Лекарственные формы
капсулы, порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь, раствор для инфузий, сироп, таблетки
Другие названия
Флюконазол, Флуконорм, Цискан, Микофлюкан, Флукорал, Нофунг, Флукозан, Дифлюзол, Флукозид, Медофлюкон, Флунол, Микомакс, Проканазол, Фунзол, Дифлазон, Фунголон, Биннофлуназол, Дифлюкан, Лунизол, Микосист, Рофлузол, Флузол, Флюкостат, Форкан, Фуцис
 Медиафайлы на Викискладе

Физические свойства

Температура плавления 139 °C, температура дегидратации 70—104 °C[1].

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противогрибковое средство, обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома P450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает её рост и репликацию. Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома P450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома P450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиандрогенной активностью. Активен при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp.; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в том числе при иммунодепрессии). Для профилактики грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями при лечении их цитостатиками или проведении лучевой терапии; при пересадке органов и в других случаях, когда подавлен иммунитет и имеется опасность развития грибковой инфекции.

Фармакокинетика

Абсорбция — высокая (пища не влияет на скорость всасывания), биодоступность — 90 %. TCmax после приема внутрь натощак 150 мг — 0,5—1,5 ч и составляет 90 % от концентрации в плазме при внутривенном введении в дозе 2,5—3,5 мг/л. Связь с белками плазмы — 11—12 %. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. Css достигается к 4—5 дню приема (при приеме 1 раз в сутки). Введение «ударной» дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрацию, соответствующую 90 % Css, ко 2 дню. Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. Хорошо проникает в спинномозговую жидкость, при грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 85 % от таковой в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные. После приема внутрь 150 мг на 7 день концентрация в роговом слое кожи — 23,4 мкг/г, а через 1 нед после приема второй дозы — 7,1 мкг/г; концентрация в ногтях после 4 мес применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю — 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях. Объём распределения приближается к общему содержанию воды в организме. T1/2 — 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится преимущественно почками (80 % — в неизмененном виде, 11 % — в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален КК. Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между периодом полувыведения и КК. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50 %.

Показания

Системные поражения, вызванные грибами Cryptococcus, включая менингит, сепсис, инфекции лёгких и кожи, как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в том числе у больных СПИДом, при трансплантации органов); профилактика криптококковой инфекции у больных СПИДом. Генерализованный кандидоз: кандидемия, диссеминированный кандидоз (с поражением эндокарда, органов брюшной полости, органов дыхания, глаз и мочеполовых органов), в том числе у больных, получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии др. факторов, предрасполагающих к их развитию — лечение и профилактика. Кандидоз слизистых оболочек: полости рта, глотки, пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кожно-слизистый и хронический пероральный атрофический кандидоз (связанный с ношением зубных протезов). Генитальный кандидоз: вагинальный (острый и рецидивирующий), баланит. Профилактика грибковых инфекций у больных злокачественными опухолями на фоне химио- или лучевой терапии; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом. Микозы кожи: стоп, тела, паховой области, онихомикоз, отрубевидный лишай, кожные кандидозные инфекции. Глубокие эндемические микозы (кокцидиоидоз, споротрихоз и гистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом.

Противопоказания

Гиперчувствительность (в том числе к др. азольным противогрибковым лекарственным средствам в анамнезе), одновременный прием эритромицина, амиодарона, терфенадина (на фоне постоянного приема флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) и астемизола, период лактации.

C осторожностью

Печеночная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременный прием терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии), беременность.

Побочные эффекты
Список возможных побочных эффектов

Передозировка

Симптомы: Галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение — cимптоматическое: промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50 %.

Известен случай, когда после приёма 8200 мг флуконазола 42-летним пациентом, инфицированным ВИЧ, у него наблюдались галлюцинации и эксгибиционистское параноидальное поведение. Больной был госпитализирован, его состояние нормализовалось в течение 48 ч.[2]

Особые указания

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам. Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция фунгицидной терапии. В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить прием препарата. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо, симптомы исчезают после прекращения терапии. На фоне приема препарата у больных отмечались редкие случаи развития эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом и злокачественными новообразованиями более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы. Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда. Рекомендуется осуществлять контроль концентрации циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, так как у больных с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Взаимодействие

Флуконазол повышает эффективность кумариновых антикоагулянтов (увеличение протромбинового времени; варфарина — в среднем на 12 %), концентрацию зидовудина (увеличение побочных эффектов зидовудина), циклоспорина (при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут), рифабутина (при одновременном применении описаны случаи увеита) и фенитоина в клинически значимой степени (при сочетанном применении необходим контроль концентрации фенитоина в плазме). Удлиняет T1/2 теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы). Повышает концентрацию мидазолама — повышение риска психомоторных эффектов (более выражено при применении флуконазола внутрь, чем внутривенно); такролимуса — риск нефротоксичности. При одновременном приеме с производными сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид) следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, если необходимо, производить коррекцию дозы гипогликемических лекарственных средств (так как флуконазол удлиняет T1/2). Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40 %, рифампицин уменьшает T1/2 на 20 % и AUC — на 25 %. Терфенадин и цизаприд повышают риск возникновения аритмий, включая пароксизмы желудочковой тахикардии.

Назначение и дозировка

Назначают флуконазол внутрь и внутривенно. Для внутривенного введения препарат выпускается в виде 0,2 % раствора и изотоническом растворе натрия хлорида, для приема внутрь в капсулах по 50; 100; 150 и 200 мг и в виде сиропа, содержащего по 5 мг в 1 мл (0,5 %). Суточная доза при обоих способах применения одинакова. В связи с длительным периодом полувыведения, достаточно принимать препарат 1 раз в день. Обычные лечебные дозы варьируют от 200 до 400 мг в сутки, при кандидозах слизистых оболочек 50—100 мг в день; при вагинальном кандидозе — 150 мг. Длительность лечения зависит от характера заболевания и эффективности препарата (от 7—14 до 30 дней). Обычно препарат хорошо переносится.

Примечания
  1. Surov, A. O. Cocrystals of Fluconazole with Aromatic Carboxylic Acids : Competition between Anhydrous and Hydrated Solid Forms : [англ.] / A. O. Surov, A. P. Voronin, N. A. Vasilev … [et al.] // Crystal Growth & Design : журн. — American Chemical Society, 2020. — Vol. 20, no. 2. — P. 1218–1228. — doi:10.1021/acs.cgd.9b01490.
  2. Флуконазол. Инструкция.

Документы

Ссылки
  • Флуконазол. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция.
  • Флуконазол (Fluconazole). Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Описание действующего вещества.
  • Машковский М. Д. Флуконазол // Лекарственные средства. — 15-е изд. — М.: Новая Волна, 2005. — 1200 с. — ISBN 5-7864-0203-7.

См. также
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.