Линезолид

Линезолид (МНН) — синтетический антибиотик, используемый для лечения тяжёлых инфекционных заболеваний, вызванных грамположительными бактериями, которые устойчивы к другим антибиотикам. Представитель класса оксазолидинонов, линезолид является активным по отношению к большинству грамположительных бактерий, которые вызывают болезни, включая стрептококки, устойчивые к ванкомицину энтерококки и метициллин-резистентный золотистый стафилококк.[1] Основными показаниями линезолида являются инфекционные заболевания кожи, мягких тканей и пневмония (в частности, госпитальная пневмония), хотя становится популярным его использование при различных других инфекционных заболеваниях.

Линезолид
Химическое соединение
ИЮПАК (S)-N-({3-[3-фторо-4-(морфонил-4-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)ацетамид
Брутто-формула C16H20FN3O4
Молярная масса 337.346 г/моль
CAS 165800-03-3
PubChem 441401
DrugBank APRD01073
Состав
Классификация
АТХ J01XX08
Фармакокинетика
Биодоступн. ~100 % (перорально)
Связывание с белками плазмы низкая (31 %)
Метаболизм в печени (50-70 %, CYP not involved)
Период полувывед. 4.2-5.4 ч (короче у детей)
Экскреция непочечная, почками и с калом
Лекарственные формы
гранулы для приготовления суспензии для приёма внутрь; раствор для инфузий; таблетки, покрытые плёночной оболочкой.
Способы введения
внутривенное, пероральное
Другие названия
Зивокс® (Zivox®), Амизолид (Amizolid), Зеникс (Zenix), Линезолид-Тева (Linezolid-Teva)
 Медиафайлы на Викискладе

Открытый в 1990-х годах и впервые одобренный для использования в 2000 году, линезолид был первым, и до 2014 года единственным, коммерчески доступным антибиотиком класса оксазолидинона. В 2014 году в США был одобрен к применению следующий антибиотик этого класса — тедизолид. Как ингибитор синтеза белков, линезолид останавливает рост бактерий, нарушая у них биосинтез белка. Хотя многие антибиотики действуют подобным образом, точный механизм действия линезолида представляется уникальным для класса оксазолидинонов. Устойчивость бактерий к линезолиду остаётся очень низкой (первые сообщения были в 1999 году), однако она может возрасти.

При приёме внутрь в течение коротких периодов линезолид относительно безопасен; он может быть использован у пациентов всех возрастов и у людей с заболеваниями печени или почечной недостаточностью. Общие побочные эффекты краткосрочного приёма включают головную боль, диарею и тошноту. Длительное применение, однако, связано с серьёзными побочными эффектами; линезолид может вызвать подавление функции костного мозга и тромбоцитопению, особенно при его использовании более двух недель. Применение линезолида на более длительный период может привести к периферической невропатии (которая может быть необратимой), поражению зрительного нерва и лактатацидозу (накопление молочной кислоты в организме). Всё это возникает, скорее всего, в связи с токсическим поражением митохондрий.

Линезолид является достаточно дорогим препаратом, а курс лечения может стоить до нескольких тысяч долларов США;[2] тем не менее, он представляется более рентабельным, чем сопоставимые антибиотики,[3] главным образом в связи с возможностью перехода от внутривенного на пероральный метод введения, как только состояние пациента стабилизируется, без необходимости коррекции доз.

История

Оксазолидиноны были известны как ингибиторы моноаминоксидазы с конца 1950-х годов. Их антибактериальные свойства были обнаружены исследователями E.I. duPont de Nemours в 1970-х годах.[4] В 1978 году DuPont запатентовала ряд производных оксазолидинона как эффективные в лечении бактериальных и грибковых заболеваний растений, а в 1984 году другой патент описал их эффективность в лечении бактериальных инфекций у млекопитающих.[4][5] В 1987 году учёные DuPont представили подробное описание оксазолидинонов как новый класс антибиотиков с новым механизмом действия.[4][6] Однако обнаружилось, что синтезированные в те времена соединения были токсичны для печени и разработки были прекращены.[7]

Компания Pharmacia & Upjohn (теперь часть Pfizer) начала свою собственную программу исследований оксазолидинона в 1990-х годах. Исследования соединений «структура-активность» привели к разработке нескольких подклассов производных оксазолидинона с различными профилями безопасности и антимикробной активности. Два соединения рассматривались как кандидаты в лекарства: эперезолид (кодовое название PNU-100592) и линезолид (PNU-100766).[8][9] На доклинических стадиях разработок они были схожи по антибактериальной активности и безопасности, поэтому они перешли в фазу I клинических испытаний с целью выявления любых различий в фармакокинетике.[7][10] Было обнаружено, что линезолид имеет фармакокинетические преимущества. Его можно принимать только два раза в день, в то время как эперезолид необходимо принимать 3 раза в день для достижения аналогичного эффекта. Поэтому линезолид был выбран для дальнейших исследований.[8] FDA разрешило применение линезолида 18 апреля 2000 года.[11] В последующим препарат был разрешён в Бразилии (июнь 2000 г.),[12] Великобритании (январь 2001),[9][13] Японии и Канаде (апрель 2001),[14][15][16] Европе (в течение 2001 года),[17] и в других странах Латинской Америки и Азии.[15]

На сегодняшний день (февраль 2019 года) линезолид — один из двух антибиотиков-оксазолидинонов, доступных на фармакологическом рынке (вместе с тедизолидом).[18] Другие представители этого класса в стадии разработки, например посизолид (AZD2563),[19] ранбезолид (RBX 7644),[20] торезолид (TR-701),[18][21] и радезолид (RX-1741).[22]

Спектр активности

Линезолид эффективен против всех клинически значимых грамположительных бактерий, клеточная стенка которых содержит толстый слой пептидогликанов и они не имеют наружной мембраны. К ним относят Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые энтерококки), золотистый стафилококк (включая метициллин-устойчивый золотистый стафилококк, англ. MRSA), Streptococcus agalactiae, пневмококк, Streptococcus pyogenes, зеленящие стрептококки, Listeria monocytogenes и Corynebacterium (последние наиболее восприимчивы к линезолиду с минимальной ингибирующей концентрацией обычно ниже 0,5 мг/л).[1][5][23] Линезолид также весьма активен in vitro против некоторых микобактерий.[5] Предполагают, что он очень эффективен против Nocardia, но из-за высокой стоимости и потенциально серьёзных побочных эффектов, авторы рекомендовали комбинировать с другими антибиотиками или применять только как резервный антибиотик в случаях, когда традиционное лечение не эффективно.[24]

Считают, что линезолид обладает бактериостатическим действием против большинства микроорганизмов (то есть, он останавливает их рост и размножение, фактически не убивая их), но также обладает бактерицидным действием в отношении стрептококков.[1][25] Некоторые авторы отмечают, что, несмотря на его бактериостатическое действие in vitro, линезолид «ведёт себя» как бактерицидный антибиотик in vivo, поскольку он ингибирует образование токсинов стафилококков и стрептококков.[8] Он также обладает пост-антибиотиковым действием на большинство бактерий от одного до четырёх часов, что означает временное подавление роста бактерий даже после прекращения приёма препарата.[26]

Грамотрицательные бактерии

Линезолид не имеет клинически значимого действия на большинство грамотрицательных бактерий. Pseudomonas и энтеробактерии, например, не восприимчивы к его действию.[25] In vitro он активен в отношении Pasteurella multocida,[1][27] фузобактерий, Moraxella catarrhalis, легионелл, бордетелл, Elizabethkingia meningoseptica и умеренно активен (с минимальной подавляющей концентрацией для 90 % штаммов 8 мг/л) в отношении гемофильной инфекции.[25][28] Линезолид также показал хороший эффект как препарат второй линии для лечения инфекций Capnocytophaga.[29][30]

Подобные антибиотики

Спектр активности линезолида в отношении грамположительных бактерий похож на спектр гликопептидного антибиотика ванкомицина, который уже давно входит в стандарт лечения инфекций MRSA и эти 2 препарата часто сравнивают.[26][31] К другим подобным антибиотикам относят тейкопланин, квинупристин/дальфопристин (Synercid, сочетание двух стрептограминов, не активен в отношении Е. faecalis)[7] и даптомицин (Cubicin, липопептид). Также некоторые препараты находятся на стадии разработки, такие как цефтобипрол, далбаванцин и телаванцин. Только линезолид можно применять перорально.[26] В будущем оритаванцин и иклаприм могут стать альтернативой пероральной форме линезолида. Оба препарата находятся на ранней стадии клинических разработок.[26]

Показания

Основное показание линезолида — лечение тяжёлых инфекций, вызванных грамположительными бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам. Препарат не должен применяться против бактерий, которые чувствительны к антибиотикам с более узким спектром действия, таким как пенициллины и цефалоспорины. В популярной прессе и научной литературе, линезолид был назван «резервным антибиотиком», который следует использовать с осторожностью как препарат «последней инстанции» в отношении потенциально неразрешимых инфекций.[32][33]

В США, FDA-утверждёнными показаниями для использования линезолида являются: ванкомицин-устойчивые энтерококковые инфекции с или без бактериемии; госпитальные и внегоспитальные пневмонии, вызванные золотистым стафилококком или пневмококком; осложненные кожные инфекции (англ. cSSSI), вызванные чувствительными бактериями, в том числе инфекции диабетической стопы, если осложняется остеомиелитом, и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные S. pyogenes или золотистым стафилококком. Производитель не рекомендует использование линезолида при внегоспитальных пневмониях или неосложненных инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных MRSA.[1] В Великобритании пневмония и cSSSI — единственные показания, отмеченные в маркировке продукции.[13]

Полагают, что линезолид безопасен и эффективен для применения у детей и новорождённых так же, как и у взрослых.[26]

Инфекции кожи и мягких тканей

Крупный мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что линезолид эффективнее гликопептидных антибиотиков (например, ванкомицина и тейкопланина) и бета-лактамных антибиотиков, при лечении инфекций кожи и мягких тканей (англ. SSTIs), вызванных грамположительными бактериями[34]. Также небольшие исследования подтвердили превосходство линезолида над тейкопланином при лечении всех тяжелых грамположительных инфекций.[35]

При лечении синдрома диабетической стопы, линезолид, как полагают, дешевле и эффективнее ванкомицина.[36] В открытом исследовании 2004 года линезолид был также эффективен, как и ампициллин/сульбактам, ко-амоксиклав и намного эффективнее у пациентов с язвами нижних конечностей и без остеомиелита, но со значительно более высоким уровнем побочных эффектов.[37][38] Однако мета-анализ 2008 года 18-ти рандомизированных контролируемых исследований показал, что лечение линезолидом бывает неэффективным так же часто, как и лечение другими антибиотиками, независимо от наличия или отсутствия у больного остеомиелита.[39]

Некоторые авторы рекомендуют применение комбинации более дешевых и более экономически эффективных препаратов (например, ко-тримоксазола с рифампицином или клиндамицином) перед назначением линезолида при лечении SSTI, когда восприимчивость возбудителя это позволяет.[38][40]

Пневмония

Как полагают, нет существенной разницы в отношении эффективности лечения между линезолидом, гликопептидами или соответствующими бета-лактамными антибиотиками при лечении пневмонии.[34] Клинические руководства по лечению внегоспитальной пневмонии, разработанные Американским торакальним обществом и Обществом инфекционных заболеваний Америки, рекомендуют линезолид как резервный антибиотик для случаев, когда MRSA подтверждена как возбудитель или когда предполагается MRSA инфекция на основе клинических проявлений.[41] Руководство Британского торакального общества не рекомендует его для лечения первой линии, а скорее как альтернативу ванкомицину.[42] Линезолид также приемлем как препарат второй линии при лечении внегоспитальной пневмококковой пневмонии, когда существует устойчивость к пенициллину.[41]

Руководства США рекомендуют как линезолид, так и ванкомицин в качестве препарата первой линии для лечения госпитальных (нозокомиальных) пневмоний MRSA.[43] Некоторые исследования показали, что линезолид лучше, чем ванкомицин против внутригоспитальных пневмоний, особенно вентилятор-ассоциированной пневмонии, вызванной MRSA, возможно потому, что проникновение линезолида в бронхиальную жидкость значительно выше, чем ванкомицина. Однако поднятые несколько вопросов по дизайну исследования ставят под сомнение результаты, которые указывают на превосходство линезолида.[38] Несмотря на это, преимущества линезолида включают высокую биодоступность (так как он позволяет легко переходить на пероральную терапию), а также тот факт, что нарушение функции почек не является препятствием для его использования (в то время как достичь правильной дозировки ванкомицина у больных с почечной недостаточностью очень сложно).[43]

Неутверждённые показания
Эта эхокардиограмма показывает вегетации на трикуспидальном клапане (белая стрелка) при инфекционном эндокардите. Пациент получал ампициллин, имипенем и глюкокортикоиды, полностью выздоровел после кардиохирургической операции.[44]

Традиционно считается, что так называемые «глубокие» инфекции, такие как остеомиелит или инфекционный эндокардит, следует лечить бактерицидными антибиотиками, а не бактериостатическими. Тем не менее, доклинические исследования были проведены для оценки эффективности линезолида при этих инфекциях[8] и препарат успешно применяется для их лечения в клинической практике. Полагают, что линезолид является оправданным терапевтическим вариантом для инфекционного эндокардита, вызванного несколькими устойчивыми грамположительными бактериями, несмотря на отсутствие высококачественных доказательств в пользу такого применения.[45][46] Результаты лечения энтерококкового эндокардита варьировали, в некоторых случаях лечение было успешно, а в других ответа на терапию не было.[47][48][49][50][51][52] Доказательства низкого и среднего качества также установили возможность его использования при инфекционных поражениях в костях и суставах, в том числе при хроническом остеомиелите, хотя побочные эффекты вызывают серьёзную озабоченность при длительном применении препарата.[53][54][55][56][57][58]

В сочетании с другими препаратами линезолид был использован для лечения туберкулёза.[59] Оптимальная доза для этой цели не была установлена. У взрослых дозировки 1 и 2 раза в день были использованы с достижением хорошего эффекта. Часто требуется много месяцев лечения и скорость развития побочных эффектов сильно зависит от дозы.[60][61] Недостаточно надёжных доказательств эффективности и безопасности этого показания для постоянного применения.[26]

Линезолид изучен в качестве альтернативы ванкомицину при лечении фебрильной нейтропении у онкологических больных, при подозрении на грамположительную инфекцию.[62] Он также является одним из немногих антибиотиков, которые диффундируют в стекловидное тело и поэтому линезолид может быть эффективен при лечении эндофтальмита, вызванного чувствительными бактериями. Опять же, мало доказательств для его использования при таком состоянии, так как инфекционный эндофтальмит широко и эффективно лечится ванкомицином, который вводится непосредственно в глаз.[38]

Инфекции центральной нервной системы

В исследованиях на животных пневмококкового менингита, было обнаружено, что линезолид хорошо проникает в спинномозговую жидкость, но его эффективность меньше, чем у других антибиотиков.[5][63] Полагают, что не появится достаточное количество доказательств высокого качества в пользу рутинного применения линезолида для лечения бактериального менингита. Тем не менее, линезолид успешно применяется во многих случаях инфекций центральной нервной системы, включая менингит, вызванных чувствительными бактериями, а также он был предложен как оправданный выбор при этих показаниях, когда варианты лечения ограничены или когда другие антибиотики не эффективны.[29][64] Руководство Общества по инфекционным болезням Америки рекомендует линезолид как препарат выбора при менингите VRE и в качестве альтернативы ванкомицину при менингите MRSA.[65] Считают, что линезолид превосходит ванкомицин при лечении внегоспитальной MRSA инфекции центральной нервной системы, хотя и очень мало сообщений было опубликовано о случаях таких инфекций (по состоянию на 2009 год).[66]

Катетер-ассоциированные инфекции

В марте 2007 года, FDA сообщил о результатах рандомизированного открытого клинического испытания в III фазе, где сравнивался линезолид с ванкомицином при лечении катетер-ассоциированных инфекций крови. Пациентам получаемое лечение ванкомицином может быть заменено на оксациллин или диклоксациллин, если бактерии, вызывающие инфекцию, восприимчивы, а пациенты в обеих группах (линезолида и ванкомицина) при необходимости могут получать специфическое лечение в отношении грамотрицательных бактерий.[67] Само исследование было опубликовано в январе 2009 года.[68]

Линезолид ассоциировался с большей смертностью, чем сравниваемые с ним антибиотики. Когда были собраны данные по всем участникам, исследование показало, что 21,5 % из тех, кто получал линезолид, умерли по сравнению с 16 % умерших в группе, где его не получали. Такая разница объясняется недостаточной эффективностью линезолида в лечении только грамотрицательных инфекций или смешанной грамположительной/грамотрицательной инфекции. Только в группе участников с грамположительной инфекцией безопасность и эффективность линезолида и ванкомицина оказались одинаковы.[67][68] В свете этих результатов, FDA издало предупреждение для работников здравоохранения, что линезолид не одобрен для лечения катетер-ассоциированных инфекций или инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями.[67]

Побочные эффекты

При использовании в течение короткого периода линезолид является относительно безопасным препаратом.[31] Общие побочные эффекты линезолида (возникающие у более чем 1 % людей, принимающих линезолид) включают диарею (по сведениям, у 3-11 % участников клинических испытаний), головную боль (1-11 %), тошноту (3-10 %), рвоту (1-4 %), сыпь (2 %), запор (2 %), изменение восприятия вкуса (1-2 %) и изменение цвета языка (0.2-1 %).[2] Могут возникать грибковые инфекции, такие как оральный и вагинальный кандидоз, так как линезолид подавляет бактериальную флору в организме и открывает нишу для грибов (так называемый антибиотиковый кандидоз).[2] Менее распространенные (и потенциально более серьезные) побочные эффекты — аллергические реакции, панкреатит и повышение уровня трансаминаз, что может быть признаком поражения печени.[2][9] В отличие от некоторых антибиотиков, таких как эритромицин, и хинолонов, линезолид не влияет на интервал QT на ЭКГ, который показывает электрическую проводимость сердца.[9][69] У детей побочные эффекты такие, как и у взрослых.[69]

Как почти все антибиотики, линезолид ассоциирован с возникновением Clostridium difficile-ассоциированной диареи (CDAD) и псевдомембранозного колита, хотя последний редок, возникая у одного из двух тысяч пациентов в клинических испытаниях.[2][9][69][70] C. difficile , как полагают, восприимчив к линезолиду in vitro и препарат даже рассматривают для возможного лечения CDAD.[71]

Длительное применение

Подавление функции костного мозга, проявляющееся в частности тромбоцитопенией (уменьшение количества тромбоцитов), может возникнуть при лечении линезолидом; полагают, что это единственный побочный эффект, который возникает значительно чаще при использовании линезолида, чем при применении гликопептидов или бета-лактамов.[34] Он редко возникает у больных, получающих препарат в течение 14 дней или меньше, но встречается гораздо чаще у пациентов, которые получают линезолид более длительным курсом или у которых есть почечная недостаточность.[9][72]

Длительное использование линезолида также ассоциировано с периферической невропатией и оптической невропатией, которые является наиболее распространенными после нескольких месяцев лечения и могут быть необратимыми.[73][74][75][76] Хотя механизм повреждения все ещё не совсем понятен, токсическое повреждение митохондрий предполагают в качестве причины;[77][78] линезолид является токсичным для митохондрий, вероятно, из-за сходства митохондриальной и бактериальной рибосом.[79] Лактатацидоз, потенциально опасное для жизни накопление молочной кислоты в организме, может также возникать в связи с митохондриальной токсичностью.[77] Из-за этих эффектов длительного лечения, производитель рекомендует еженедельно проводить клинический анализ крови во время терапии линезолидом для контроля за возможным подавлением функции костного мозга и рекомендует проводить лечение не более 28 дней.[1][9] Протокол более интенсивного мониторинга для раннего выявления токсичности у тяжелобольных пациентов, получаюших линезолид, был разработан и предложен группой исследователей в Мельбурне, Австралия. Протокол включает проведение два раза в неделю анализов крови и функциональных проб печени; измерение уровня лактата в сыворотке крови для раннего обнаружения лактатацидоза; оценка всех лекарств принимаемых пациентом, отменяя назначение тех, которые могут взаимодействовать с линезолидом и периодические осмотры глаз и оценка неврологического статуса у пациентов, которые должны получать линезолид более четырёх недель.[80]

Побочные эффекты длительного применения линезолида были впервые выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения. Подавление функции костного мозга не было выявлено в ходе III фазы исследований, в которых лечение не превышало 21 дней. Хотя у некоторых участников ранних исследований возникала тромбоцитопения, она оказалась обратимой и не возникала значительно чаще, чем в контрольной группе (где участники не принимали линезолид).[5] Были также постмаркетинговые сообщения о судорогах и, по состоянию на июль 2009 года, одиночные случаи паралича Белла (паралич лицевого нерва) и токсичном поражении почек.[69]

Химия

При физиологическом рН, линезолид существует в незаряженном состоянии. Он умеренно растворим в воде (приблизительно 3 мг/мл), с log Р 0,55.[26]

Фармакокинетика
Крупные метаболиты линезолида.

Одним из преимуществ линезолид является его высокая биодоступность (около 100 %) при пероральном применении. Это означает, что пациенты, получающие линезолид внутривенно, могут начать принимать препарат перорально, как только их состояние позволяет, в то время как схожие антибиотики (например, ванкомицин и квинупристин/дальфопристин) могут назначаться только внутривенно.[81] При приеме линезолида с пищей возможно некоторое замедление его абсорбции, но площадь под кривой не изменяется.[26]

Линезолид обладает низкой способностью связывания с белками плазмы (примерно 31 %, но значения сильно варьируют) и кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 40-50 литров.[2] Пик концентрации в сыворотке крови (С макс) достигается через 1-2 часа после введения препарата. Линезолид хорошо распределяется во всех тканях в организме, кроме костного матрикса и белой жировой ткани.[8] Примечательно, что концентрация линезолида в жидкости эпителия слизистой оболочки нижних дыхательных путей по крайней мере одинакова, а зачастую и выше, чем таковая в сыворотке крови (некоторые авторы сообщают, что концентрация в бронхиальной жидкости в четыре раза выше, чем в сыворотке крови), чем можно объяснить его эффективность при лечении пневмонии. Концентрация в спинномозговой жидкости варьирует; пик концентрации в СМЖ ниже, чем сыворотки крови из-за медленной диффузии через гемато-энцефалический барьер и корыта концентрации в СМЖ выше по той же причине.[26] Средний период полураспада составляет три часа у детей, четыре часа у подростков и пять часов у взрослых.[1]

Линезолид метаболизируется в печени путём окисления морфолинового кольца без участия системы цитохрома Р450. Этот метаболический путь приводит к образованию двух крупных неактивных метаболитов (что каждый приходится около 45 % и 10 % дозы выделяется в устойчивом состоянии), одного малого метаболита и нескольких следовых метаболитов, ни один из которых приходится более 1 % выделяется дозы.[82] Клиренс линезолида зависит от возраста и пола; он самый быстрый у детей (на долю которого приходится более короткий период полураспада) и, вероятно, на 20 % ниже у женщин, чем у мужчин.[1][82][83]

Применение в особых группах населения

Взрослым и детям старше 12 лет линезолид обычно назначается каждые 12 часов перорально или внутривенно.[5][81] Детям младшего возраста и младенцам препарат назначается каждые 8 часов.[84] Нет точной дозировки для лиц пожилого возраста, людей с легкой или умеренной печеночной недостаточностью или для пациентов с нарушениями функции почек.[2] Люди, нуждающихся в гемодиализе, должны получать линезолид после процедуры, так как диализ удаляет 30-40 % дозы из организма, нет точной дозировки для пациентов, которые находятся на непрерывной гемофильтрации[2], хотя и более частое введение может быть оправдано в некоторых случаях.[26] По данным одного исследования, вводить линезолид, возможно, требуется чаще у пациентов с ожогами, которые поражают более 20 % площади тела, когда увеличивается непочечный клиренс препарата.[85]

Линезолид в США имеет класс С для беременных, то есть не было никаких достаточных исследований его безопасности при использовании у беременных и хотя исследования на животных показали умеренную токсичность для плода, преимущество использования препарата может превышать риск.[1] Он также проникает в грудное молоко, хотя клиническое значение этого неизвестно.[28]

Механизм действия
Упрощённая схема трансляции мРНК. Linezolid occupies the A site (at center) and prevents tRNA from binding.

Оксазолидиноны являются ингибиторами синтеза белка: они останавливают рост и размножение бактерий, нарушая трансляцию белков на рибосомах. Хотя механизм действия полностью не понятен,[86] линезолид, вероятно, действует на первом этапе синтеза белков — инициации — в отличие от большинства других ингибиторов синтеза белка, которые препятствуют элонгации.[81][87]

Препарат делает это путём предотвращения образования инициирующего комплекса, состоящего из 30S и 50S субъединиц рибосомы, тРНК и мРНК. Линезолид связывается с 23S частью 50S субъединицы (центр действия пептидилтрансферазы),[88] рядом с областью связывания хлорамфеникола, линкомицина и других антибиотиков. В связи с этим уникальным механизмом действия, перекрестная резистентность между линезолидом и другими ингибиторами синтеза белка возникает очень редко или вовсе отсутствует.[5][26]

В 2008 году кристаллическая структура линезолида, связанная с 50S субъединицей рибосомы архея Haloarcula marismortui, была выделена группой ученых из Йельского университета и хранится в Protein Data Bank.[89] Другая группа ученых в 2008 году определила структура линезолида, связанного с 50S субъединицей Deinococcus radiodurans. Авторы предложили уточненную модель механизма действия оксазолидинонов, установив, что линезолид занимает А область 50S рибосомной субъединицы, вызывая конформационные изменения, что предотвращает попадание тРНК и, в итоге, заставляя тРНК отделиться от рибосомы.[90]

Устойчивость

О приобретенной устойчивости к линезолиду сообщалось ещё в 1999 году, у двух пациентов с тяжелой инфекцией Энтерококкус фэциум со множественной лекарственной устойчивостью.[25] Линезолид-устойчивый золотистый стафилококк был впервые обнаружен в 2001 году.[91]

В США устойчивость к линезолиду мониторируется и отслеживается с 2004 года в рамках программы под названием LEADER. Устойчивость остается стабильной и чрезвычайно низкой.[92] Похожая международная программа — Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Study или ZAAPS — действует с 2002 года. В 2007 году общая устойчивость к линезолиду в 23 странах была меньше чем 0,2 % и не существовала среди стрептококков. Устойчивость была выявлена только в Бразилии, Китае, Ирландии и Италии, среди коагулазонегативных стафилококков (0,28 % проб устойчивости), энтерококков (0,11 %) и золотистых стрептококков (0,03 %).[93]

Механизм устойчивости

Собственная устойчивость большинства грамотрицательных бактерий к линезолиду связана с активностью истечения насосов, которые активно «выкачивают» линезолид из клетки быстрее, чем он накапливается.[8][94]

У грамположительных бактерий обычно развивается устойчивость к линезолиду в результате точечной мутации, известной как G2576T , при которой основание гуанина заменяется тимином в аллели 2576 генов, кодирующих 23S рибосомальную РНК.[95][96] Это наиболее распространенный механизм устойчивости стафилококков.[97] Другие механизмы были обнаружены у пневмококков (в том числе мутации в РНК метилтрансферазе, который метилирует G2445 из 23S рРНК, и мутации вызывают повышение экспрессии гена транспортера ABC)[98] и у эпидермального стафилококка.[99][100]

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Линезолид является слабым ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО) и не должен применяться одновременно с другими ИМАО, с продуктами, содержащими большое количество тирамина (такие как свинина, сыры, алкогольные напитки, копченые и соленые продукты) и с серотонинергическими препаратами. Существуют постмаркетинговые сообщения о возникновении серотонинового синдрома, когда линезолид принимался одновременно или вскоре после отмены серотонинергических препаратов, особенно селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как пароксетин и сертралин.[9][101][102][103] Он может также усиливать гипертензивный эффект симпатомиметических препаратов, таких как псевдоэфедрин или фенилпропаноламин.[5][104] Линезолид также не должен сочетаться с петидином (меперидином) ни при каких обстоятельствах из-за риска серотонинового синдрома.

Линезолид не влияет на систему цитохрома P450 (CYP), которая отвечает за метаболизм многих лекарств и, следовательно, не имеет CYP связанных взаимодействий.[1]

Фармакоэкономика

Линезолид довольно дорогой препарат: курс лечения может стоить несколько тысяч долларов США, не учитывая другие расходы (например само пребывание в стационаре). Однако внутривенное введение линезолида может быть заменено на пероральный приём без ущерба для эффективности, пациенты могут быть выписаны из больницы относительно рано и продолжать лечение на дому, в то время как домашнее лечение инъекционными антибиотиками может быть нецелесообразным.[3] Сокращение продолжительности пребывания в стационаре снижает общую стоимость лечения, хотя линезолид может быть более дорогим, чем похожие антибиотики.

Были проведены исследования в ряде стран с различными моделями системы здравоохранения для оценки экономической эффективности линезолида по сравнению с гликопептидами, такими как ванкомицин или тейкопланин. В большинстве стран, линезолид был более рентабельным, чем сопоставимые антибиотики для лечения госпитальной пневмонии и инфекций кожи либо из-за более эффективного лечения и лучшей выживаемости либо за счёт снижения общих затрат на лечение.[3]

Примечания
  1. Pfizer. ZYVOX (linezolid) Label Information (PDF) (20 июня 2008). Дата обращения: 24 августа 2008. Архивировано 9 июня 2012 года.
  2. Lexi-Comp. Linezolid. The Merck Manual Professional (август 2008). Дата обращения: 14 мая 2009. Архивировано 9 июня 2012 года. Проверено 14 мая 2009 года.
  3. Grau S., Rubio-Terrés C. Pharmacoeconomics of linezolid (англ.) // Expert Opinion on Pharmacotherapy : journal. — 2008. — April (vol. 9, no. 6). — P. 987—1000. — ISSN 1465-6566. — doi:10.1517/14656566.9.6.987. — PMID 18377341.
  4. Brickner S.J. Oxazolidinone antibacterial agents (неопр.) // Current Pharmaceutical Design. — 1996. — Т. 2, № 2. — С. 175—194. Detailed review of the discovery and development of the whole oxazolidinone class, including information on synthesis and structure-activity relationships.
  5. Moellering R.C. Linezolid: the first oxazolidinone antimicrobial (неопр.) // Annals of Internal Medicine. — 2003. — January (т. 138, № 2). — С. 135—142. — ISSN 0003-4819. — PMID 12529096.
  6. Slee A.M., Wuonola M.A., McRipley R.J., et al. Oxazolidinones, a new class of synthetic antibacterial agents: in vitro and in vivo activities of DuP 105 and DuP 721 (англ.) // Antimicrobial Agents and Chemotherapy : journal. — 1987. — November (vol. 31, no. 11). — P. 1791—1797. — ISSN 0066-4804. — PMID 3435127.
  7. Livermore D.M. Quinupristin/dalfopristin and linezolid: where, when, which and whether to use? (англ.) // Journal of Antimicrobial Chemotherapy : journal. — 2000. — September (vol. 46, no. 3). — P. 347—350. — ISSN 0305-7453. — doi:10.1093/jac/46.3.347. — PMID 10980159.
  8. Barbachyn M.R., Ford C.W. Oxazolidinone structure-activity relationships leading to linezolid (англ.) // Angewandte Chemie : journal. — 2003. — May (vol. 42, no. 18). — P. 2010—2023. — ISSN 1433-7851. — doi:10.1002/anie.200200528. — PMID 12746812.
  9. French G. Safety and tolerability of linezolid (англ.) // Journal of Antimicrobial Chemotherapy : journal. — 2003. — May (vol. 51, no. Suppl 2). — P. ii45—53. — ISSN 0305-7453. — doi:10.1093/jac/dkg253. — PMID 12730142. Обзор. Включает в себя подробное обсуждение гематологических побочных эффектов линезолида.
  10. Ford C.W., Zurenko G.E., Barbachyn M.R. The discovery of linezolid, the first oxazolidinone antibacterial agent (англ.) // Current Drug Targets – Infectious Disorders : journal. — 2001. — August (vol. 1, no. 2). — P. 181—199. — ISSN 1568-0053. — doi:10.2174/1568005014606099. — PMID 12455414.
  11. Drug Approval Package: Zyvox. FDA Center for Drug Evaluation and Research (20 ноября 2001). Дата обращения: 17 января 2009. Архивировано 10 января 2008 года. Всесторонний обзор процесса утверждения FDA. Включает подробные обзоры химии и фармакологии линезолида, переписка между FDA и Pharmacia & Upjohn, и административных документов.
  12. ANVISA. Resolução nº 474, de 5 de junho de 2000 (порт.) (недоступная ссылка). National Health Surveillance Agency (5 июня 2000). Дата обращения: 19 мая 2009. Архивировано 9 июня 2012 года.
  13. [No authors listed]. Zyvox 600 mg Film-Coated Tablets, 100 mg/5 ml Granules for Oral Suspension, 2 mg/ml Solution for Infusion – Summary of Product Characteristics (SPC) (недоступная ссылка). electronic Medicines Compendium (24 июня 2009). Дата обращения: 3 июля 2009. Архивировано 9 июня 2012 года.
  14. Irinoda K., Nomura S., Hashimoto M. [Antimicrobial and clinical effect of linezolid (ZYVOX), new class of synthetic antibacterial drug] (яп.) // Nippon Yakurigaku Zasshi. — 2002. — Октябрь (т. 120, № 4). — С. 245—252. — ISSN 0015-5691. — doi:10.1254/fpj.120.245. — PMID 12425150.
  15. (May 8, 2001). Canada Approves Marketing Of Zyvoxam (Linezolid) For Gram Positive Infections. Пресс-релиз. Проверено 2009-05-18.
  16. Karlowsky J.A., Kelly L.J., Critchley I.A., Jones M.E., Thornsberry C., Sahm D.F. Determining Linezolid's baseline in vitro activity in Canada using gram-positive clinical isolates collected prior to its national release (англ.) // Antimicrobial Agents and Chemotherapy : journal. — 2002. — June (vol. 46, no. 6). — P. 1989—1992. — ISSN 0066-4804. — doi:10.1128/AAC.46.6.1989-1992.2002. — PMID 12019122.
  17. (July 25, 2001). Pharmacia Corporation Reports 17% Increase In Second-Quarter Earnings-Per-Share Driven By 61% Increase In Pharmaceutical Earnings. Пресс-релиз. Проверено 2009-05-19.
  18. Livermore D.M., Mushtaq S., Warner M., Woodford N. Activity of oxazolidinone TR-700 against linezolid-susceptible and -resistant staphylococci and enterococci (англ.) // Journal of Antimicrobial Chemotherapy : journal. — 2009. — April (vol. 63, no. 4). — P. 713—715. — ISSN 0305-7453. — doi:10.1093/jac/dkp002. — PMID 19164418.
  19. Howe R.A., Wootton M., Noel A.R., Bowker K.E., Walsh T.R., MacGowan A.P. Activity of AZD2563, a novel oxazolidinone, against Staphylococcus aureus strains with reduced susceptibility to vancomycin or linezolid (англ.) // Antimicrobial Agents and Chemotherapy : journal. — 2003. — November (vol. 47, no. 11). — P. 3651—3652. — ISSN 0066-4804. — doi:10.1128/AAC.47.11.3651-3652.2003. — PMID 14576139.
  20. Kalia V., Miglani R., Purnapatre K.P., et al. Mode of action of Ranbezolid against staphylococci and structural modeling studies of its interaction with ribosomes (англ.) // Antimicrobial Agents and Chemotherapy : journal. — 2009. — April (vol. 53, no. 4). — P. 1427—1433. — ISSN 0066-4804. — doi:10.1128/AAC.00887-08. — PMID 19075051.
  21. (2009-01-27). Trius Completes Enrollment In Phase 2 Clinical Trial Evaluating Torezolid (TR-701) In Patients With Complicated Skin And Skin Structure Infections. Пресс-релиз. Архивировано из первоисточника 14 февраля 2009. Проверено 2009-05-17.
  22. Rx 1741 (недоступная ссылка). Rib-X Pharmaceuticals (2009). Дата обращения: 17 мая 2009. Архивировано 15 июля 2011 года.
  23. Jones R.N., Stilwell M.G., Hogan P.A., Sheehan D.J. Activity of linezolid against 3,251 strains of uncommonly isolated gram-positive organisms: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (англ.) // Antimicrobial Agents and Chemotherapy : journal. — 2007. — April (vol. 51, no. 4). — P. 1491—1493. — doi:10.1128/AAC.01496-06. — PMID 17210770.
  24. Jodlowski T.Z., Melnychuk I., Conry J. Linezolid for the treatment of Nocardia spp. infections (англ.) // Annals of Pharmacotherapy : journal. — 2007. — October (vol. 41, no. 10). — P. 1694—1699. — ISSN 1060-0280. — doi:10.1345/aph.1K196. — PMID 17785610.
  25. [No authors listed]. Linezolid (неопр.) // Drugs & Therapy Perspectives. — 2001. — Т. 17, № 9. — С. 1—6. Бесплатный полный текст с регистрацией на Medscape.
  26. Herrmann D.J., Peppard W.J., Ledeboer N.A., Theesfeld M.L., Weigelt J.A., Buechel B.J. Linezolid for the treatment of drug-resistant infections (англ.) // Expert Review of Anti-infective Therapy : journal. — 2008. — December (vol. 6, no. 6). — P. 825—848. — ISSN 1478-7210. — doi:10.1586/14787210.6.6.825. — PMID 19053895.
  27. [No authors listed]. Animal Bites and Pasteurella multocida: Information for Healthcare Staff (недоступная ссылка). Health Protection Agency (5 августа 2008). Дата обращения: 16 мая 2009. Архивировано 9 июня 2012 года. Проверено 2009-05-15.
  28. Davaro R. E., Glew R. H., Daly J. S. Oxazolidinones, quinupristin-dalfopristin, and daptomycin // Infectious diseases (неопр.) / Gorbach S. L., Bartlett J. G., Blacklow N. R.. — Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2004. — С. 241—243. — ISBN 0-7817-3371-5.
  29. Sabbatani S., Manfredi R., Frank G., Chiodo F. Linezolid in the treatment of severe central nervous system infections resistant to recommended antimicrobial compounds (англ.) // Le Infezioni in Medicina : journal. — 2005. — June (vol. 13, no. 2). — P. 112—119. — ISSN 1124-9390. — PMID 16220032. Архивировано 22 июля 2011 года. Архивированная копия (недоступная ссылка). Дата обращения: 3 января 2011. Архивировано 22 июля 2011 года.
  30. Geisler W.M., Malhotra U., Stamm W.E. Pneumonia and sepsis due to fluoroquinolone-resistant Capnocytophaga gingivalis after autologous stem cell transplantation (неопр.) // Bone Marrow Transplantation. — 2001. — December (т. 28, № 12). — С. 1171—1173. — ISSN 0268-3369. — doi:10.1038/sj.bmt.1703288. — PMID 11803363.
  31. Marino P. L., Sutin K. M. Antimicrobial therapy // The ICU book (неопр.). — Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2007. — С. 817. — ISBN 0-7817-4802-X.
  32. Wroe, David. An antibiotic to fight immune bugs, The Age (28 февраля 2002). Дата обращения 16 мая 2009.
  33. Wilson A.P., Cepeda J.A., Hayman S., Whitehouse T., Singer M., Bellingan G. In vitro susceptibility of Gram-positive pathogens to linezolid and teicoplanin and effect on outcome in critically ill patients (англ.) // Journal of Antimicrobial Chemotherapy : journal. — 2006. — August (vol. 58, no. 2). — P. 470—473. — ISSN 0305-7453. — doi:10.1093/jac/dkl233. — PMID 16735420.
  34. Falagas M.E., Siempos I.I., Vardakas K.Z. Linezolid versus glycopeptide or beta-lactam for treatment of Gram-positive bacterial infections: meta-analysis of randomised controlled trials (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 2008. — January (vol. 8, no. 1). — P. 53—66. — ISSN 1473-3099. — doi:10.1016/S1473-3099(07)70312-2. — PMID 18156089. структурированным рефератом, с оценки качества имеющихся на СД
  35. Tascini C., Gemignani G., Doria R., et al. Linezolid treatment for gram-positive infections: a retrospective comparison with teicoplanin (англ.) // Journal of Chemotherapy (Florence, Italy) : journal. — 2009. — June (vol. 21, no. 3). — P. 311—316. — ISSN 1120-009X. — PMID 19567352.
  36. Chow I., Lemos E.V., Einarson T.R. Management and prevention of diabetic foot ulcers and infections: a health economic review (англ.) // PharmacoEconomics : journal. — 2008. — Vol. 26, no. 12. — P. 1019—1035. — ISSN 1170-7690. — doi:10.2165/0019053-200826120-00005. — PMID 19014203.
  37. Lipsky B.A., Itani K., Norden C. Treating foot infections in diabetic patients: a randomized, multicenter, open-label trial of linezolid versus ampicillin-sulbactam/amoxicillin-clavulanate (англ.) // Clinical Infectious Diseases : journal. — 2004. — January (vol. 38, no. 1). — P. 17—24. — ISSN 1058-4838. — doi:10.1086/380449. — PMID 14679443.
  38. Pigrau C., Almirante B. [Oxazolidinones, glycopeptides and cyclic lipopeptides] (исп.) // Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. — 2009. — Апрель (т. 27, № 4). — С. 236—246. — doi:10.1016/j.eimc.2009.02.004. — PMID 19406516.
  39. Vardakas K.Z., Horianopoulou M., Falagas M.E. Factors associated with treatment failure in patients with diabetic foot infections: An analysis of data from randomized controlled trials (англ.) // Diabetes Research and Clinical Practice : journal. — 2008. — June (vol. 80, no. 3). — P. 344—351. — ISSN 0168-8227. — doi:10.1016/j.diabres.2008.01.009. — PMID 18291550.
  40. Grammatikos A., Falagas M.E. Linezolid for the treatment of skin and soft tissue infection (англ.) // Expert Review of Dermatology : journal. — 2008. — Vol. 3, no. 5. — P. 539—548. — doi:10.1586/17469872.3.5.539.
  41. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A., et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults (англ.) // Clinical Infectious Diseases : journal. — 2007. — March (vol. 44, no. Suppl 2). — P. S27—72. — ISSN 1058-4838. — doi:10.1086/511159. — PMID 17278083.
  42. BTS Pneumonia Guidelines Committee. BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults – 2004 update (недоступная ссылка). British Thoracic Society (30 апреля 2004). Дата обращения: 30 июня 2009. Архивировано 9 июня 2012 года.
  43. American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia (англ.) // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine : journal. — 2005. — February (vol. 171, no. 4). — P. 388—416. — ISSN 1073-449X. — doi:10.1164/rccm.200405-644ST. — PMID 15699079.
  44. Koya D., Shibuya K., Kikkawa R., Haneda M. Successful recovery of infective endocarditis-induced rapidly progressive glomerulonephritis by steroid therapy combined with antibiotics: a case report (англ.) // BMC Nephrology : journal. — 2004. — December (vol. 5, no. 1). — P. 18. — doi:10.1186/1471-2369-5-18. — PMID 15610562.
  45. Pankey G.A., Sabath L.D. Clinical relevance of bacteriostatic versus bactericidal mechanisms of action in the treatment of Gram-positive bacterial infections (англ.) // Clinical Infectious Diseases : journal. — 2004. — March (vol. 38, no. 6). — P. 864—870. — ISSN 1058-4838. — doi:10.1086/381972. — PMID 14999632.
  46. Falagas M.E., Manta K.G., Ntziora F., Vardakas K.Z. Linezolid for the treatment of patients with endocarditis: a systematic review of the published evidence (англ.) // Journal of Antimicrobial Chemotherapy : journal. — 2006. — August (vol. 58, no. 2). — P. 273—280. — ISSN 0305-7453. — doi:10.1093/jac/dkl219. — PMID 16735427.
  47. Babcock H.M., Ritchie D.J., Christiansen E., Starlin R., Little R., Stanley S. Successful treatment of vancomycin-resistant Enterococcus endocarditis with oral linezolid (англ.) // Clinical Infectious Diseases : journal. — 2001. — May (vol. 32, no. 9). — P. 1373—1375. — ISSN 1058-4838. — doi:10.1086/319986. — PMID 11303275.
  48. Ang J.Y., Lua J.L., Turner D.R., Asmar B.I. Vancomycin-resistant Enterococcus faecium endocarditis in a premature infant successfully treated with linezolid (англ.) // The Pediatric Infectious Disease Journal : journal. — 2003. — December (vol. 22, no. 12). — P. 1101—1103. — ISSN 0891-3668. — doi:10.1097/01.inf.0000101784.83146.0c. — PMID 14688576.
  49. Archuleta S., Murphy B., Keller M.J. Successful treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium endocarditis with linezolid in a renal transplant recipient with human immunodeficiency virus infection (англ.) // Transplant Infectious Disease : journal. — 2004. — September (vol. 6, no. 3). — P. 117—119. — ISSN 1398-2273. — doi:10.1111/j.1399-3062.2004.00059.x. — PMID 15569227.
  50. Zimmer S.M., Caliendo A.M., Thigpen M.C., Somani J. Failure of linezolid treatment for enterococcal endocarditis (англ.) // Clinical Infectious Diseases : journal. — 2003. — August (vol. 37, no. 3). — P. e29—30. — ISSN 1058-4838. — doi:10.1086/375877. — PMID 12884185.
  51. Tsigrelis C., Singh K.V., Coutinho T.D., Murray B.E., Baddour L.M. Vancomycin-resistant Enterococcus faecalis endocarditis: linezolid failure and strain characterization of virulence factors (англ.) // Journal of Clinical Microbiology : journal. — 2007. — February (vol. 45, no. 2). — P. 631—635. — ISSN 0095-1137. — doi:10.1128/JCM.02188-06. — PMID 17182759.
  52. Berdal J.E., Eskesen A. Short-term success, but long-term treatment failure with linezolid for enterococcal endocarditis (англ.) // Scandinavian Journal of Infectious Diseases : journal. — 2008. — Vol. 40, no. 9. — P. 765—766. — ISSN 0036-5548. — doi:10.1080/00365540802087209. — PMID 18609208.
  53. Falagas M.E., Siempos I.I., Papagelopoulos P.J., Vardakas K.Z. Linezolid for the treatment of adults with bone and joint infections (англ.) // International Journal of Antimicrobial Agents : journal. — 2007. — March (vol. 29, no. 3). — P. 233—239. — ISSN 0924-8579. — doi:10.1016/j.ijantimicag.2006.08.030. — PMID 17204407. Обзор.
  54. Bassetti M., Vitale F., Melica G., et al. Linezolid in the treatment of Gram-positive prosthetic joint infections (англ.) // Journal of Antimicrobial Chemotherapy : journal. — 2005. — March (vol. 55, no. 3). — P. 387—390. — ISSN 0305-7453. — doi:10.1093/jac/dki016. — PMID 15705640.
  55. Aneziokoro C.O., Cannon J.P., Pachucki C.T., Lentino J.R. The effectiveness and safety of oral linezolid for the primary and secondary treatment of osteomyelitis (англ.) // Journal of Chemotherapy (Florence, Italy) : journal. — 2005. — December (vol. 17, no. 6). — P. 643—650. — ISSN 1120-009X. — PMID 16433195.
  56. Senneville E., Legout L., Valette M., et al. Effectiveness and tolerability of prolonged linezolid treatment for chronic osteomyelitis: a retrospective study (англ.) // Clinical Therapeutics : journal. — 2006. — August (vol. 28, no. 8). — P. 1155—1163. — ISSN 0149-2918. — doi:10.1016/j.clinthera.2006.08.001. — PMID 16982292.
  57. Rao N., Hamilton C.W. Efficacy and safety of linezolid for Gram-positive orthopedic infections: a prospective case series (англ.) // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease : journal. — 2007. — October (vol. 59, no. 2). — P. 173—179. — ISSN 0732-8893. — doi:10.1016/j.diagmicrobio.2007.04.006. — PMID 17574788.
  58. Papadopoulos A., Plachouras D., Giannitsioti E., Poulakou G., Giamarellou H., Kanellakopoulou K. Efficacy and tolerability of linezolid in chronic osteomyelitis and prosthetic joint infections: a case-control study (англ.) // Journal of Chemotherapy (Florence, Italy) : journal. — 2009. — April (vol. 21, no. 2). — P. 165—169. — ISSN 1120-009X. — PMID 19423469.
  59. von der Lippe B., Sandven P., Brubakk O. Efficacy and safety of linezolid in multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB)—a report of ten cases (англ.) // Journal of Infection : journal. — 2006. — February (vol. 52, no. 2). — P. 92—6. — ISSN 0163-4453. — doi:10.1016/j.jinf.2005.04.007. — PMID 15907341.
  60. Park I.N., Hong S.B., Oh Y.M., et al. Efficacy and tolerability of daily-half dose linezolid in patients with intractable multidrug-resistant tuberculosis (англ.) // Journal of Antimicrobial Chemotherapy : journal. — 2006. — September (vol. 58, no. 3). — P. 701—704. — ISSN 0305-7453. — doi:10.1093/jac/dkl298. — PMID 16857689.
  61. Fortún J., Martín-Dávila P., Navas E., et al. Linezolid for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis (англ.) // Journal of Antimicrobial Chemotherapy : journal. — 2005. — July (vol. 56, no. 1). — P. 180—185. — ISSN 0305-7453. — doi:10.1093/jac/dki148. — PMID 15911549.
  62. Jaksic B., Martinelli G., Perez-Oteyza J., Hartman C.S., Leonard L.B., Tack K.J. Efficacy and safety of linezolid compared with vancomycin in a randomized, double-blind study of febrile neutropenic patients with cancer (англ.) // Clinical Infectious Diseases : journal. — 2006. — March (vol. 42, no. 5). — P. 597—607. — ISSN 1058-4838. — doi:10.1086/500139. — PMID 16447103. Критика в doi:10.1086/504431 , автор ответить в doi:10.1086/504437 .
  63. Cottagnoud P., Gerber C.M., Acosta F., Cottagnoud M., Neftel K., Täuber M.G. Linezolid against penicillin-sensitive and -resistant pneumococci in the rabbit meningitis model (англ.) // Journal of Antimicrobial Chemotherapy : journal. — 2000. — December (vol. 46, no. 6). — P. 981—985. — ISSN 0305-7453. — doi:10.1093/jac/46.6.981. — PMID 11102418.
  64. Ntziora F., Falagas M.E. Linezolid for the treatment of patients with central nervous system infection (англ.) // Annals of Pharmacotherapy : journal. — 2007. — February (vol. 41, no. 2). — P. 296—308. — ISSN 1060-0280. — doi:10.1345/aph.1H307. — PMID 17284501. структурированным рефератом, с оценки качества имеющихся на СД .
  65. Tunkel A.R., Hartman B.J., Kaplan S.L., et al. Practice guidelines for the management of bacterial meningitis (англ.) // Clinical Infectious Diseases : journal. — 2004. — November (vol. 39, no. 9). — P. 1267—1284. — ISSN 1058-4838. — doi:10.1086/425368. — PMID 15494903.
  66. Naesens R., Ronsyn M., Druwé P., Denis O., Ieven M., Jeurissen A. Central nervous system invasion by community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus: case report and review of the literature (англ.) // Journal of Medical Microbiology : journal. — Microbiology Society, 2009. — June (vol. 58, no. Pt 9). — P. 1247—1251. — ISSN 0022-2615. — doi:10.1099/jmm.0.011130-0. — PMID 19528145.
  67. [No authors listed]. Linezolid (marketed as Zyvox) – Healthcare Professional Sheet. U.S. Food and Drug Administration (16 марта 2007). Дата обращения: 15 сентября 2010. Архивировано 9 июня 2012 года.
  68. Wilcox M.H., Tack K.J., Bouza E., et al. Complicated skin and skin-structure infections and catheter-related bloodstream infections: noninferiority of linezolid in a phase 3 study (англ.) // Clinical Infectious Diseases : journal. — 2009. — January (vol. 48, no. 2). — P. 203—212. — ISSN 1058-4838. — doi:10.1086/595686. — PMID 19072714.
  69. Metaxas E.I., Falagas M.E. Update on the safety of linezolid (англ.) // Expert Opinion on Drug Safety : journal. — 2009. — July (vol. 8, no. 4). — P. 485—491. — ISSN 1474-0338. — doi:10.1517/14740330903049706. — PMID 19538105.
  70. Zabel L.T., Worm S. Linezolid contributed to Clostridium difficile colitis with fatal outcome (англ.) // Infection : journal. — 2005. — June (vol. 33, no. 3). — P. 155—157. — ISSN 0300-8126. — doi:10.1007/s15010-005-4112-6. — PMID 15940418.
  71. Peláez T., Alonso R., Pérez C., Alcalá L., Cuevas O., Bouza E. In vitro activity of linezolid against Clostridium difficile (англ.) // Antimicrobial Agents and Chemotherapy : journal. — 2002. — May (vol. 46, no. 5). — P. 1617—1618. — ISSN 0066-4804. — doi:10.1128/AAC.46.5.1617-1618.2002. — PMID 11959617.
  72. Lin Y-H, Wu V-C, Tsai I-J, et al. High frequency of linezolid-associated thrombocytopenia among patients with renal insufficiency (англ.) // International Journal of Antimicrobial Agents : journal. — 2006. — October (vol. 28, no. 4). — P. 345—351. — ISSN 0924-8579. — doi:10.1016/j.ijantimicag.2006.04.017. — PMID 16935472.
  73. Narita M., Tsuji B.T., Yu V.L. Linezolid-associated peripheral and optic neuropathy, lactic acidosis, and serotonin syndrome (англ.) // Pharmacotherapy : journal. — 2007. — August (vol. 27, no. 8). — P. 1189—1197. — ISSN 0277-0008. — doi:10.1592/phco.27.8.1189. — PMID 17655517.
  74. Bressler A.M., Zimmer S.M., Gilmore J.L., Somani J. Peripheral neuropathy associated with prolonged use of linezolid (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 2004. — August (vol. 4, no. 8). — P. 528—531. — ISSN 1473-3099. — doi:10.1016/S1473-3099(04)01109-0. — PMID 15288827.
  75. Chao C.C., Sun H.Y., Chang Y.C., Hsieh S.T. Painful neuropathy with skin denervation after prolonged use of linezolid (англ.) // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry : journal. — 2008. — January (vol. 79, no. 1). — P. 97—9. — ISSN 0022-3050. — doi:10.1136/jnnp.2007.127910. — PMID 17766431.
  76. Saijo T., Hayashi K., Yamada H., Wakakura M. Linezolid-induced optic neuropathy (англ.) // American Journal of Ophthalmology : journal. — 2005. — June (vol. 139, no. 6). — P. 1114—1116. — ISSN 0002-9394. — doi:10.1016/j.ajo.2004.11.047. — PMID 15953450.
  77. Soriano A., Miró O., Mensa J. Mitochondrial toxicity associated with linezolid (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2005. — November (vol. 353, no. 21). — P. 2305—2306. — ISSN 0028-4793. — doi:10.1056/NEJM200511243532123. — PMID 16306535.
  78. Javaheri M., Khurana R.N., O'hearn T.M., Lai M.M., Sadun A.A. Linezolid-induced optic neuropathy: a mitochondrial disorder? (англ.) // British Journal of Ophthalmology : journal. — 2007. — January (vol. 91, no. 1). — P. 111—115. — ISSN 0007-1161. — doi:10.1136/bjo.2006.102541. — PMID 17179125.
  79. McKee E.E., Ferguson M., Bentley A.T., Marks T.A. Inhibition of mammalian mitochondrial protein synthesis by oxazolidinones (англ.) // Antimicrobial Agents and Chemotherapy : journal. — 2006. — June (vol. 50, no. 6). — P. 2042—2049. — ISSN 0066-4804. — doi:10.1128/AAC.01411-05. — PMID 16723564.
  80. Bishop E., Melvani S., Howden B.P., Charles P.G., Grayson M.L. Good clinical outcomes but high rates of adverse reactions during linezolid therapy for serious infections: a proposed protocol for monitoring therapy in complex patients (англ.) // Antimicrobial Agents and Chemotherapy : journal. — 2006. — April (vol. 50, no. 4). — P. 1599—1602. — ISSN 0066-4804. — doi:10.1128/AAC.50.4.1599-1602.2006. — PMID 16569895.
  81. Ament P.W., Jamshed N., Horne J.P. Linezolid: its role in the treatment of gram-positive, drug-resistant bacterial infections (англ.) // American Family Physician : journal. — 2002. — February (vol. 65, no. 4). — P. 663—670. — ISSN 0002-838X. — PMID 11871684.
  82. Slatter J.G., Stalker D.J., Feenstra K.L., ; Peng, GW; Shobe, E.M. et al. Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of linezolid following an oral dose of [14C]linezolid to healthy human subjects (англ.) // Drug Metabolism and Disposition : journal. — 2001. — 1 August (vol. 29, no. 8). — P. 1136—1145. — ISSN 0090-9556. — PMID 11454733.
  83. Sisson T.L., Jungbluth G.L., Hopkins N.K. Age and sex effects on the pharmacokinetics of linezolid (англ.) // European Journal of Clinical Pharmacology : journal. — 2002. — January (vol. 57, no. 11). — P. 793—797. — ISSN 0031-6970. — doi:10.1007/s00228-001-0380-y. — PMID 11868801.
  84. Buck M.L. Linezolid use for resistant Gram-positive infections in children (англ.) // Pediatric Pharmacotherapy : journal. — 2003. — June (vol. 9, no. 6).
  85. Lovering A.M., Le Floch R., Hovsepian L., et al. Pharmacokinetic evaluation of linezolid in patients with major thermal injuries (англ.) // Journal of Antimicrobial Chemotherapy : journal. — 2009. — March (vol. 63, no. 3). — P. 553—559. — ISSN 0305-7453. — doi:10.1093/jac/dkn541. — PMID 19153078.
  86. Skripkin E., McConnell T.S., DeVito J., et al. Rχ-01, a new family of oxazolidinones that overcome ribosome-based linezolid resistance (англ.) // Antimicrobial Agents and Chemotherapy : journal. — 2008. — October (vol. 52, no. 10). — P. 3550—3557. — ISSN 0066-4804. — doi:10.1128/AAC.01193-07. — PMID 18663023.
  87. Swaney S.M., Aoki H., Ganoza M.C., Shinabarger D.L. The oxazolidinone linezolid inhibits initiation of protein synthesis in bacteria (англ.) // Antimicrobial Agents and Chemotherapy : journal. — 1998. — 1 December (vol. 42, no. 12). — P. 3251—3255. — ISSN 0066-4804. — PMID 9835522.
  88. Colca J.R., McDonald W.G., Waldon D.J., et al. Cross-linking in the living cell locates the site of action of oxazolidinone antibiotics (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2003. — June (vol. 278, no. 24). — P. 21972—21979. — ISSN 0021-9258. — doi:10.1074/jbc.M302109200. — PMID 12690106.
  89. Ippolito J.A., Kanyo Z.F., Wang D., et al. Crystal structure of the oxazolidinone antibiotic linezolid bound to the 50S ribosomal subunit (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry : journal. — 2008. — June (vol. 51, no. 12). — P. 3353—3356. — ISSN 0022-2623. — doi:10.1021/jm800379d. — PMID 18494460.
  90. Wilson D.N., Schluenzen F., Harms J.M., Starosta A.L., Connell S.R., Fucini P. The oxazolidinone antibiotics perturb the ribosomal peptidyl-transferase center and effect tRNA positioning (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2008. — September (vol. 105, no. 36). — P. 13339—13344. — ISSN 0027-8424. — doi:10.1073/pnas.0804276105. — PMID 18757750.
  91. Tsiodras S., Gold H.S., Sakoulas G., et al. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 2001. — July (vol. 358, no. 9277). — P. 207—208. — ISSN 0140-6736. — doi:10.1016/S0140-6736(01)05410-1. — PMID 11476839.
  92. Jones R.N., Ross J.E., Castanheira M., Mendes R.E. United States resistance surveillance results for linezolid (LEADER Program for 2007) (англ.) // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease : journal. — 2008. — December (vol. 62, no. 4). — P. 416—426. — ISSN 0732-8893. — doi:10.1016/j.diagmicrobio.2008.10.010. — PMID 19022153.
  93. Jones R.N., Kohno S., Ono Y., Ross J.E., Yanagihara K. ZAAPS International Surveillance Program (2007) for linezolid resistance: results from 5591 Gram-positive clinical isolates in 23 countries (англ.) // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease : journal. — 2009. — June (vol. 64, no. 2). — P. 191—201. — ISSN 0732-8893. — doi:10.1016/j.diagmicrobio.2009.03.001. — PMID 19500528.
  94. Schumacher A., Trittler R., Bohnert J.A., Kümmerer K., Pagès J.M., Kern W.V. Intracellular accumulation of linezolid in Escherichia coli, Citrobacter freundii and Enterobacter aerogenes: role of enhanced efflux pump activity and inactivation (англ.) // Journal of Antimicrobial Chemotherapy : journal. — 2007. — June (vol. 59, no. 6). — P. 1261—1264. — ISSN 0305-7453. — doi:10.1093/jac/dkl380. — PMID 16971414.
  95. Saager B., Rohde H., Timmerbeil B.S., et al. Molecular characterisation of linezolid resistance in two vancomycin-resistant (VanB) Enterococcus faecium isolates using Pyrosequencing (англ.) // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases : journal. — 2008. — September (vol. 27, no. 9). — P. 873—878. — ISSN 0934-9723. — doi:10.1007/s10096-008-0514-6. — PMID 18421487.
  96. Besier S., Ludwig A., Zander J., Brade V., Wichelhaus T.A. Linezolid resistance in Staphylococcus aureus: gene dosage effect, stability, fitness costs, and cross-resistances (англ.) // Antimicrobial Agents and Chemotherapy : journal. — 2008. — April (vol. 52, no. 4). — P. 1570—1572. — ISSN 0066-4804. — doi:10.1128/AAC.01098-07. — PMID 18212098.
  97. Scheetz M.H., Knechtel S.A., Malczynski M., Postelnick M.J., Qi C. Increasing incidence of linezolid-intermediate or -resistant, vancomycin-resistant Enterococcus faecium strains parallels increasing linezolid consumption (англ.) // Antimicrobial Agents and Chemotherapy : journal. — 2008. — June (vol. 52, no. 6). — P. 2256—2259. — ISSN 0066-4804. — doi:10.1128/AAC.00070-08. — PMID 18391028.
  98. Feng J., Lupien A., Gingras H., et al. Genome sequencing of linezolid-resistant Streptococcus pneumoniae mutants reveals novel mechanisms of resistance (англ.) // Genome Research : journal. — 2009. — May (vol. 19, no. 7). — P. 1214—1223. — ISSN 1088-9051. — doi:10.1101/gr.089342.108. — PMID 19351617.
  99. Lincopan N., de Almeida L.M., Elmor de Araújo M.R., Mamizuka E.M. Linezolid resistance in Staphylococcus epidermidis associated with a G2603T mutation in the 23S rRNA gene (англ.) // International Journal of Antimicrobial Agents : journal. — 2009. — April (vol. 34, no. 3). — P. 281—282. — ISSN 0924-8579. — doi:10.1016/j.ijantimicag.2009.02.023. — PMID 19376688.
  100. Liakopoulos A., Neocleous C., Klapsa D., et al. A T2504A mutation in the 23S rRNA gene responsible for high-level resistance to linezolid of Staphylococcus epidermidis (англ.) // Journal of Antimicrobial Chemotherapy : journal. — 2009. — July (vol. 64, no. 1). — P. 206—207. — ISSN 0305-7453. — doi:10.1093/jac/dkp167. — PMID 19429927.
  101. Lawrence K.R., Adra M., Gillman P.K. Serotonin toxicity associated with the use of linezolid: a review of postmarketing data (англ.) // Clinical Infectious Diseases : journal. — 2006. — June (vol. 42, no. 11). — P. 1578—1583. — ISSN 1058-4838. — doi:10.1086/503839. — PMID 16652315.
  102. Huang V., Gortney J.S. Risk of serotonin syndrome with concomitant administration of linezolid and serotonin agonists (англ.) // Pharmacotherapy : journal. — 2006. — December (vol. 26, no. 12). — P. 1784—1793. — ISSN 0277-0008. — doi:10.1592/phco.26.12.1784. — PMID 17125439.
  103. Waknine, Yael. FDA Safety Changes: Mirena, Zyvox, Orencia. Medscape (5 сентября 2008). Дата обращения: 6 сентября 2008. в свободном доступе с регистрации.
  104. Stalker D.J., Jungbluth G.L. Clinical pharmacokinetics of linezolid, a novel oxazolidinone antibacterial (англ.) // Clinical Pharmacokinetics : journal. — 2003. — Vol. 42, no. 13. — P. 1129—1140. — ISSN 0312-5963. — doi:10.2165/00003088-200342130-00004. — PMID 14531724.

Ссылки
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.