Нейротрофин-3
Нейротрофин-3 (англ. Neurotrophin-3; NT-3) — белок, кодируемый у человека геном NTF3.[1][2]
Этот белок является нейротрофическим фактором, относящимся к семейству нейротрофинов NGF (nerve growth factors, факторы роста нервов). Это белковый фактор роста, который воздействует на конкретные нейроны периферической и центральной нервной системы; он обеспечивает дифференцировку и выживание существующих нейронов, а также поддерживает рост и дифференцировку новых нейронов и синапсов. NT-3 был третьим описанным нейротрофическим фактором после NGF и BDNF (brain derived neurotrophic factor, нейротрофический фактор мозга).[3]
В развивающемся организме нейротрофины синтезируются клеткой-мишенью (например, мышечным веретеном), диффундируют по направлению к нейрону и связываются с молекулами рецепторов на его поверхности, что приводит к активному росту аксона. В результате аксон достигает клетки-мишени, устанавливая с ней синаптический контакт.
Нейротрофин-3 изучался в качестве средства для лечения запоров. В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании II фазы подкожное введение нейротрофина-3 три раза в неделю значительно увеличивало частоту спонтанных полных опорожнений кишечника и усиливало действие других средств для лечения запоров[4].
Функции
Несмотря на то, что подавляющее большинство нейронов в мозге млекопитающих образуются до рождения, некоторые части мозга взрослого животного сохраняют способность выращивать новые нейроны из нейрональных стволовых клеток. Данный процесс известен как нейрогенез. Нейротрофины стимулируют и контролируют нейрогенез.
NT-3 уникален тем, что он потенциально может стимулировать большое число нейронов, учитывая его способность активировать два тирозинкиназных рецептора нейротрофинов (TrkC и TrkB — см. ниже).
Мыши, родившиеся без способности к синтезу NT-3, испытывали нехватку проприоцепторов и ряда механорецепторных нейронов.[5][6]
Механизм действия
NT-3 связывается с тремя рецепторами на поверхности клеток, способных реагировать на этот фактор роста:
- TrkC (Track C) — это явно «физиологический» рецептор, поскольку он связывается с NT-3 с наивысшей аффинностью.[7][8]
- Тем не менее, NT-3 способен связываться и посылать сигналы через родственные TrkC рецепторы — TrkB.
- Наконец, NT-3 также способен связываться с рецепторами второго типа, отличного от Trk, называющимися LNGFR (Low Affinity Nerve Growth Factor Receptor — низкоаффинный рецептор фактора роста нервов).
Высокоаффинные рецепторы
TrkC — это рецептор с тирозинкиназной активностью, а значит, он служит посредником в действиях NT-3, вызывая фосфорилирование определенных тирозинов на белках в клетке и активируя клеточный рост.
Как уже было сказано, есть и другие рецепторы Trk: TrkA и TrkB. Также упоминалось, что существуют и другие структурно схожие с NT-3 нейротрофические факторы:
- NGF (Nerve Growth Factor, фактор роста нервов)
- BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor, мозговой нейротрофический фактор)
- NT-4 (Нейротрофин-4)
В то время как TrkB служит посредником в реакциях BDNF, NT-4 и NT-3, TrkA может активироваться с помощью NGF, а TrkC — только с помощью NT-3.
Низкоаффинные рецепторы
Роль другого рецептора NT-3, LNGFR, менее ясна.
Клетки, у которых есть и Trk-, и LNGFR-рецепторы, могут выказывать большую активность из-за повышенной «микроконцентрации» нейротрофина.
Впрочем, также было доказано, что LNGFR может посылать клетке сигнал к гибели от апоптоза — значит, клетки, имеющие только LNGFR-рецепторы при отсутствии Trk-рецепторов, в присутствии нейротрофинов скорее умрут, чем выживут.
PDB-изображения
1b8k: Человеческий NT-3
Структура BDNF/NT-3 (гетеродимер)
1nt3: Человеческий NT-3
Источники
- Maisonpierre P.C., Le Beau M.M., Espinosa R 3rd, Ip N.Y., Belluscio L., de la Monte S.M., Squinto S., Furth M.E., Yancopoulos G.D. Human and rat brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3: gene structures, distributions, and chromosomal localizations (англ.) // Genomics : journal. — 1991. — October (vol. 10, no. 3). — P. 558—568. — doi:10.1016/0888-7543(91)90436-I. — PMID 1889806.
- Entrez Gene: NTF3 neurotrophin 3.
- Maisonpierre P., Belluscio L., Squinto S., Ip N., Furth M., Lindsay R., Yancopoulos G. Neurotrophin-3: a neurotrophic factor related to NGF and BDNF (англ.) // Science : journal. — 1990. — Vol. 247, no. 4949 Pt 1. — P. 1446—1451. — doi:10.1126/science.2321006. — PMID 2321006.
- Parkman H, Rao S, Reynolds J, et al. Neurotrophin-3 improves functional constipation. Am J Gastroenterol 2003;98:1338-1347
- Tessarollo L., Vogel K., Palko M., Reid S., Parada L. Targeted mutation in the neurotrophin-3 gene results in loss of muscle sensory neurons (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1994. — Vol. 91, no. 25. — P. 11844—11848. — doi:10.1073/pnas.91.25.11844. — PMID 7991545.
- Klein R., Silos-Santiago I., Smeyne R., Lira S., Brambilla R., Bryant S., Zhang L., Snider W., Barbacid M. Disruption of the neurotrophin-3 receptor gene trkC eliminates la muscle afferents and results in abnormal movements (англ.) // Nature : journal. — 1994. — Vol. 368, no. 6468. — P. 249—251. — doi:10.1038/368249a0. — PMID 8145824.
- Lamballe F., Klein R., Barbacid M. trkC, a new member of the trk family of tyrosine protein kinases, is a receptor for neurotrophin-3 (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1991. — Vol. 66, no. 5. — P. 967—979. — doi:10.1016/0092-8674(91)90442-2. — PMID 1653651.
- Tessarollo L., Tsoulfas P., Martin-Zanca D., Gilbert D., Jenkins N., Copeland N., Parada L. trkC, a receptor for neurotrophin-3, is widely expressed in the developing nervous system and in non-neuronal tissues (англ.) // Development : journal. — 1993. — Vol. 118, no. 2. — P. 463—475. — PMID 8223273.