Пуринергическая передача сигнала

Пуринерги́ческая переда́ча сигна́ла (англ. purinergic signalling) — тип межклеточной передачи сигнала, опосредованный пуриновыми нуклеотидами и нуклеозидами, например, аденозином и ATP. Пуринергическая передача сигнала включает активацию пуринергических рецепторов клетки или соседних клеток, тем самым регулируя клеточные функции[1]. Пуринергическая передача сигнала может происходить между клетками в самых разных тканях и органах, а её нарушения нередко ассоциированы с различными заболеваниями.

Совокупность белков, задействованных в пуринергической передаче, иногда называют пуриномом[2].

Упрощённая схема межклеточной пуринергической передачи сигнала. Подробные пояснения см. в тексте статьи.

Молекулярные механизмы

Способность выделять нуклеотиды и нуклеозиды характерна для самых разнообразных клеток. Выделение этих веществ во внешнюю среду повреждёнными и умирающими клетками служит важнейшим индикатором повреждения клетки, а из живых, нормально функционирующих клеток такое выделение обеспечивают несколько физиологических механизмов. Среди последних следует упомянуть экзоцитоз (характерный, например, для нервных и нейроэндокринных клеток многоклеточных животных[1]), диффузию через мембранные каналы и транспортировку переносчиками[3].

Выделенные нуклеотиды могут гидролизоваться во внеклеточной среде под действием особых ферментов, локализованных на поверхности клетки — эктонуклеотидаз. Пуринергическая система передачи сигнала состоит из переносчиков, ферментов и рецепторов. Эти белки отвечают за синтез, выделение, действие, внеклеточную инактивацию нуклеотидов (как правило, ATP), а также продукта его внеклеточного расщепления — аденозина[4]. Сигнальные эффекты уридинтрифосфата (UTP) и уридиндифосфата (UDP) значительно совпадают с таковыми у ATP[5]. Ниже последовательно рассматриваются функциональные классы белков, задействованных в пуринергической передаче.

Пуринергические рецепторы
Модель рецептора P2RX2 в открытом состоянии.

Пуринергические рецепторы — специфический класс мембранных рецепторов, которые опосредуют такие жизненно важные функции, как, например, расслабление гладкой мускулатуры пищеварительного тракта в ответ на выделение ATP или аденозина. К настоящему моменту идентифицировано 3 группы пуринергических рецепторов: P1, P2X, P2Y. Сигналы, опосредуемые рецепторами классов P1 и P2Y, имеют противоположные эффекты на биологические системы[6].

НазваниеАктивацияКласс
P1-рецепторыаденозинРецепторы, связанные с G-белками
P2Y-рецепторынуклеотиды:
  • ATP
  • ADP
  • UTP
  • UDP
  • UDP-глюкоза
 Рецепторы, связанные с G-белками
P2X-рецепторыATPЛигандосвязанные ионные каналы
Переносчики нуклеозидов

Переносчики нуклеозидов (англ. nucleoside transporters, NT) — это группа мембранных транспортных белков, которые переносят нуклеозиды (в том числе аденозин) через мембрану клеток и/или везикул. Переносчики нуклеозидов считаются эволюционно древней группой мембранных белков, которые встречаются у различных форм жизни. Существует 2 группы NT:

  • Концентративные переносчики нуклеозидов (CNT): Na+-зависимые симпортеры;
  • Эквилибративные переносчики нуклеозидов (ENT): Na+-независимые пассивные переносчики[7].

NT могут регулировать содержание внеклеточного аденозина по принципу обратной связи, тем самым совмещая передачу сигнала с транспортной функцией[7].

Эктонуклеозидазы

Выделенные нуклеотиды могут быть гидролизованы во внеклеточной среде под действием специальных ферментов, локализованных на поверхности клетки — эктонуклеозидаз. Внеклеточные нуклеозидтрифосфаты и дифосфаты являются субстратами для эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаз (E-NTPDаз), эктонуклеотидпирофосфатаз/фосфодиэстераз (E-NPP) и алкалинфосфатаз (AP). Внеклеточный AMP гидролизуется до аденозина экто-5'-нуклеотидазой (eN), а также алкалинфосфатазами. В случае любого нуклеотида конечным продуктом гидролиза является нуклеозид[8][9].

Паннексины

Интегральной компонентой P2X/P2Y-опосредованного пути передачи сигнала является белок-канал группы паннексинов — PANX1. Он также является ключевым белком, вовлечённым в патофизиологический выброс ATP[10]. В частности, PANX1, наряду с ATP, пуринергическими рецепторами и эктонуклеотидазами вовлечён в пути обратной связи, активируемые при воспалительном процессе[11].

Пуринергическая передача сигнала у человека

Система кровообращения

В сердце человека ATP функционирует как аутокоид в регуляции таких функций и параметров, как частота сердечных сокращений, сократимость миокарда, коронарный кровоток. К настоящему моменту в сердце обнаружены аденозиновые рецепторы четырёх типов[12]. После связывания со специфическим пуринергическим рецептором аденозин вызывает отрицательный хронотропный эффект, так как он действует на электрокардиостимуляторы, а также отрицательный дромотропный эффект по причине подавления атриовентрикулярного узла[13]. С 1980-х годов этот эффект аденозина стал использоваться для лечения пациентов с суправентрикулярной тахикардией[14].

Регуляция сосудистого тонуса через клетки эндотелия также опосредована пуринергической передачей. Снижение концентрации кислорода вызывает высвобождение ATP из эритроцитов, что приводит к распространению кальциевой волны в эндотелиальном слое сосудов и последующему выделению оксида азота NO, который вызывает вазодилатацию[15][16].

При свёртывании крови ADP играет ключевую роль в активации и функционировании тромбоцитов, а также обеспечивает формирование правильной структуры тромба. Эти эффекты опосредованы рецепторами P2RY1 и P2Y12. Рецептор P2RY1 отвечает за изменение формы тромбоцита, повышение внеклеточного уровня кальция и кратковременной аггрегации тромбоцитов, а рецептор P2Y12 отвечает за долговременную аггрегацию тромбоцитов через подавление аденилатциклазы и соответствующее понижение уровня cAMP. Для поддержания гемостаза необходимы оба типа рецепторов[17][18].

Иммунная система
Составляющей частью воспалительного ответа является активация АТР рецептора P2RX7, что вызывает изменение внеклеточного уровня калия и образование инфламмасом.

Аутокринная пуринергическая передача сигнала является важной контрольной точкой в активации лейкоцитов. Эти механизмы усиливают или ослабляют активацию клеток, опосредованную пуринергическими рецепторами, что позволяет координировать клеткам свой функциональный ответ на стимулы из внеклеточной среды[19].

Как и большинство иммунномодулирующих агентов, ATP может выступать в роли иммунносупрессора или иммунностимулятора в зависимости от цитокинового микроокружения и типа клеточного рецептора[20]. В лейкоцитах, а именно, в макрофагах, дендритных клетках, лимфоцитах, эозинофилах, тучных клетках пуринергическая передача играет патофизиологическую роль в мобилизации кальция, полимеризации актина, высвобождении медиаторов, созревании клеток, цитотоксичности и апоптозе[21]. Повышение внеклеточного содержания ATP, связанное с гибелью клеток, служит важным «сигналом опасности» при воспалительном процессе[22].

У нейтрофилов тканевый аденозин может как подавлять его, так и активировать в зависимости от микроокружения места воспаления, экспрессии аденозиновых рецепторов нейтрофилами и сродства этих рецепторов к аденозину. Микромолярные концентрации аденозина активируют рецепторы А2А и А2В. Это подавляет высвобождение гранул и предотвращает резкий выброс реактивных форм кислорода (окислительную вспышку). В то же время наномолярные концентрации аденозина активируют рецепторы А1 и А3, что вызывает хемотаксис нейтрофилов навстречу воспалительному агенту. Высвобождение ATP и аутокринная обратная связь через рецепторы P2RY2 и А3 усиливают этот сигнал[23][24]. На аденозиновый сигнальный путь также влияют факторы, индуцируемые гипоксией[14].

Нервная система
Активация микроглиальных клеток ЦНС через пуринергическую передачу

В центральной нервной системе (ЦНС) ATP высвобождается на синаптических терминалях и связывается с различными ионотропными и метаботропными рецепторами. ATP служит возбуждающим нейроны агентом и медиатором в нейро-глиальных взаимодействиях[25]. И аденозин, и ATP индуцируют пролиферацию астроцитов. В клетках микроглии присутствуют рецепторы Р2Х и Р2Y. Рецептор Р2Y6, который связывается главным образом с уридиндифосфатом (UDP), играет важную роль в микроглиальном фагоцитозе, а рецептор P2Y12 функционирует как специфический рецептор опознавания паттерна. Рецепторы P2RX4 вовлечены в обработку патофизиологических болевых ощущений[26].

В периферической нервной системе шванновские клетки реагируют на стимуляцию нерва и модулируют высвобождение нейромедиаторов через механизмы, включающие сигнальные пути ATP и аденозина[27].

Во вкусовых почках при передаче сигналов между вкусовыми рецепторами и нервными волокнами задействованы рецепторы Р2Х2 и Р2Х3, причём при инактивации нейромедиаторов используется высокоспецифичная эктонуклеотидаза (NTPDase2), выделяемая вкусовыми почками[28]. В сетчатке и обонятельной луковице ATP высвобождается нейронами с целью возбуждения кальциевых сигналов в таких глиальных клетках, как клетки Мюллера и астроциты. Они, в свою очередь, влияют на различные гомеостатические процессы в нервной ткани, в том числе на регуляцию кровотока. Таким образом, кальциевые сигналы, возбуждаемые пуринергическими рецепторами, обеспечивают обработку сенсорной информации[29].

В ходе нейрогенеза и ранних этапов развития мозга эктонуклеозидазы зачастую отрицательно регулируют пуринергическую передачу сигнала, чтобы предотвратить неконтролируемый рост клеток-предшественников и поддерживать оптимальную среду для дифференцировки нервных клеток[30].

Другие системы органов
Пищеварительная система

В желудочно-кишечном тракте пуринергические рецепторы типов P1 и P2 представлены весьма широко и выполняют разнообразные функции: выступают как нейротрансмиттеры, как средства аутокоидной и паракринной передачи сигналов, как факторы активизации физиологической деятельности клеток и иммунного отклика[31]. В печени ATP выделяется постоянно для поддержания гомеостаза: через P2-рецепторы он оказывает влияние на выделение жёлчи, а также действует на метаболические и регенерационные процессы в печени[32]. Кроме того, в энтеральной нервной системе имеются рецепторы P2Y, которые, функционируя в энтеральных нервно-мышечных синапсах, модулируют кишечную секрецию и перистальтику[33].

The purinergic receptors serve a variety of functions from acting as neurotransmitters, to autocoid and paracrine signaling, to cell activation and immune response. Nucleosides and nucleotide agonist of purinergic receptors are released by many cell types in response to specific physiological signals, and their levels are increased during inflammation. На пуринергические рецепторы служат различные функции: выступать в качестве нейротрансмиттеров, autocoid и паракринными сигнализации и активации клеток и иммунный ответ. Нуклеозидов и нуклеотидов агонист пуринергических рецепторов выпускаются многими типами клеток. в ответ на земли физиологических сигналов и их уровни повышаются при воспалении.

Эндокринная система

Клетки гипофиза секретируют ATP, который действует на рецепторы Р2Х и Р2Y[34].

Выделительная система

В почках скорость клубочковой фильтрации регулируется несколькими механизмами, в числе которых канальцево-клубочковый механизм. При нём в дистальном конце почечного канальца повышенная концентрация NaCl вызывает базолатеральное высвобождение ATP клетками плотного пятна (macula densa). Это запускает каскад реакций, который обеспечивает приведение скорости клубочковой фильтрации к нужному значению[35][36].

Дыхательная система

В дыхательной системе внеклеточные нуклеотиды и нуклеозиды ответственны за молекулярную передачу сигналов для широкого класса биологических процессов, обеспечивающих защиту дыхательных путей от инфекций и токсинов[37]. В частности, ATP и аденозин являются важнейшими регуляторами мукоцилиарного клиренса[38]. В секреции муцина задействованы рецепторы P2RY2, которые располагаются на апикальных мембранах бокаловидных клеток[38]. Внеклеточный ATP действует на глиальные клетки и нейроны дыхательного водителя ритма, тем самым регулируя дыхание[39].

Опорно-двигательный аппарат

В костной ткани человека рецепторы P2Y и P2X выявлены на мембранах остеобластов и остеокластов. Эти рецепторы дают возможность для регуляции таких процессов, как клеточная пролиферация, дифференцировка, функционирование и смерть[40]. Для дифференцировки и функционирования остеокластов необходима активация аденозиновых рецепторов А1, а активация рецепторов А2 подавляет функционирование остеокластов. Аденозиновые рецепторы трёх других типов вовлечены в процесс формирования кости[41].

Эволюционное происхождение
АТР из внеклеточной среды стимулирует схлопывание ловушки у венериной мухоловки[42].

Пуринергические рецепторы, представленные несколькими семействами, являются наиболее многочисленной группой рецепторов среди всех живых организмов и появились на ранних этапах эволюции[43]. Пуринергические сигнальные системы были выявлены у таких разнообразных групп организмов, как бактерии, амёбы, инфузории, водоросли, грибы, стрекающие, гребневики, плоские черви, кольчатые черви, моллюски, нематоды, тихоходки, членистоногие, иглокожие и позвоночные[3][44].

У зелёных растений внутриклеточный ATP и другие нуклеотиды вызывают увеличение концентрации ионов калия в цитозоле, а их общее действие на растение заключается в увеличении темпов роста и модуляции ответа организма на различные стимулы[45]. В 2014 году был описан первый известный пуринергический рецептор растений — DORN1[46].

Примитивные ионотропные пуринергические рецепторы ранних эукариот возникли, по-видимому, около миллиарда лет назад и дали начало рецепторам семейства P2X, которые представлены у большинства ныне живущих эукариотных видов. Рецепторы ранних эукариот имеют мало гомологий в последовательности аминокислот по сравнению с рецепторами семейства P2X, имеющимися у млекопитающих, хотя и у них эти рецепторы чувствительны к микромолярным количествам ATP. К более позднему времени относится появление метаботропных рецепторов семейств P2Y и P1[44][47].

Клиническое значение

Установлено, что пуринергическая передача сигнала играет определённую роль в развитии многих заболеваний. Ниже перечислены основные такие заболевания и роль пуринергической передачи в их развитии.

Болезнь Альцгеймера

При болезни Альцгеймера наблюдается повышенная экспрессия рецепторов А1 и А2А в клетках лобной доли коры головного мозга, кроме того, экспрессия рецептора А1 понижена в наружных слоях гиппокампальной зубчатой извилины[30].

Астма

У пациентов, страдающих от астмы, наблюдается повышенная экспрессия аденозиновых рецепторов в клетках дыхательных путей. Аденозиновые рецепторы оказывают влияние на реактивность бронхов, проницаемость эндотелия, разрастание волокнистой соединительной ткани и развитие сети кровеносных сосудов, а также образование слизи[48].

Заболевания костей

Пуринергическая передача сигнала вовлечена в развитие некоторых заболеваний костной и хрящевой тканей, таких как остеоартроз, ревматоидный артрит и остеопороз[49]. Однонуклеотидный полиморфизм в гене рецептора P2RX7 ассоциирован с повышенным риском переломов костей[40].

Рак

В клетках большинства злокачественных опухолей происходит чрезмерная экспрессия рецептора P2RX7[50]. Кроме того, на ранних стадиях рака лёгких у человека наблюдается повышенная экспрессия аденозинового рецептора А2А в клетках эндотелия[51].

Сердечно-сосудистые заболевания

Аденозиновые А2А-рецепторы подавляют образование пенистых клеток[52].

Заболевания лёгких

Повышенный уровень ATP и аденозина наблюдается в дыхательных путях больных хронической обструктивной болезнью лёгких[53][54]. Кроме того, жидкость после промывания бронхов у пациентов, страдающих идиопатическим лёгочным фиброзом, содержит больше АТР, чем у здоровых людей[55]. Постоянно увеличивающаяся концентрация аденозина после острой фазы воспаления приводит к развитию фиброза[56]. Внеклеточные пурины модулируют пролиферацию фибробластов путём связывания с аденозиновыми рецепторами и Р2-рецепторами, из-за чего изменяется структура ткани и может развиться патологическое состояние[55].

Нарушения эрекции

Высвобождение ATP повышает уровень аденозина и активирует синтазу оксида азота, и оба этих события запускают расслабление пещеристых тел пениса. У мужчин с импотенцией сосудистого происхождения отсутствие ответа пещеристых тел на аденозин обусловлено дисфункцией А2В-рецепторов. В то же время избыток аденозина в ткани пениса вызывает приапизм[57][58].

Реакция «трансплантат против хозяина»

При развитии реакции «трансплантат против хозяина» АТР высвобождается в перитонеальную жидкость. Он связывается с рецепторами P2RX7 антигенпрезентирующих клеток хозяина и активирует инфламмасомы. Так активируется выделение антигенпрезентирующими клетками ко-стимулирующих молекул. Подавление рецепторов P2RX7 вызывает увеличение количества регуляторных Т-клеток и снижает выраженность остроты реакции[59].

Терапевтическое применение
Клопидогрел (плавикс)

Пуринергические реакции тем или иным образом затрагиваются в некоторых терапевтических методах. Например, механическая деформация кожи иглами в акупунктуре, судя по всему, приводит к высвобождению аденозина[60][61]. Противоболевой эффект акупунктуры может быть опосредован аденозиновыми А1-рецепторами[62][63][64]. Электроакупунктура может подавлять боль через активацию множества биологически активных молекул через периферические, спинальные и супраспинальные пути нервной системы[65].

Стоит отметить важность пуринергической передачи в механизме действия многих лекарств. Например, метотрексат, обладающий сильными противовоспалительными свойствами, подавляет фермент дигидрофолатредуктазу, что вызывает накопление аденозина. При этом кофеин, являющийся антагонистом аденозиновых рецепторов, полностью изменяет противовоспалительную активность метотрексата[66]. Многие антиагрегантные препараты, например, празугрел, тикагрелор и тиклопидин являются ингибиторами рецепторов к ADP. До истечения срока действия своего патента клопидогрел (торговое наименование плавикс), являющийся антагонистом рецепторов P2Y12, был вторым в списке наиболее часто выписываемых рецептурных средств[67]. Кроме того, теофиллин, изначально использовавшийся как бронходилататор, вышел из применения из-за серьёзных побочных эффектов (конвульсии, сердечная аритмия), которые были обусловлены действием этого препарата на рецепторы А1 как антагониста[68]. В настоящее время в кардиологии активно применяется регаденозон — вазодилататор, действующий на аденозиновые А2А-рецепторы[69][70]. Аденозин и дипиридамол, действующий на рецепторы А2А, используются при получении изображения кровотока миокарда[71].

Многие травы, применяющиеся в традиционной китайской медицине, содержат компоненты, воздействующие на различные пуринергические рецепторы. Например, ферулат натрия, содержащийся в растении Ligusticum wallichii из семейства зонтичные, является антагонистом рецепторов P2RX3 и тем самым снижает гипералгезию (повышенную болевую чувствительность)[72].

Особенно велико значение пуринергической передачи в различных воспалительных процессах. В частности, смещение равновесия между передачей сигнала через Р1-рецепторы и Р2-рецепторы может стать важным терапевтическим средством погашения хронического воспаления и тем самым способствовать выздоровлению[6]. Среди препаратов, которые действуют на пуринергическую передачу и, возможно, в будущем будут применяться на практике, следует упомянуть:

История изучения
Джеффри Бёрнсток

Первые данные о пуринергических путях передачи сигнала относятся к 1929 году — году публикации статьи[75], написанной совместно венгерским физиологом Альбертом Сент-Дьёрди и Аланом Друри. В статье было показано, что введение очищенных адениновых соединений (экстрагированных из различных тканей вола и овцы) вызывало временное замедление пульса у подопытных животных (морской свинки, кролика, кошки и собаки)[6][76].

В 1960-х классический взгляд на вегетативную регуляцию гладкой мускулатуры был основан на принципе Дейла, согласно которому один нейрон может вырабатывать, накапливать и выделять только один нейромедиатор. В связи с этим считалось, что симпатические нейроны выделяют только норадреналин, а парасимпатические — только ацетилхолин. Хотя концепция котрансмиссии нейромедиаторов получила широкое распространение в 1980-х, представление о том, что один нейрон выделяет лишь один нейромедиатор, продолжало господствовать в течение 1970-х[77].

В 1972 году с исследований Джеффри Бёрнстока (открывшего, если говорить современным языком, пуринергическую передачу сигналов в вегетативной нервной системе[78]) началась череда споров о его выводе, согласно которому существовал не-адренергический и не-холинергический нейромедиатор (NANC). Впоследствии — после наблюдений за его действием на клеточные системы в присутствии адренергических и холинергических блокаторов — он был идентифицирован как ATP[79][80].

Предположение Бёрнстока было воспринято критично, так как ATP является универсальным источником энергии в клетке[81], и казалось странным, что клетка может выделять это жизненно важное соединение как нейромедиатор. После многих лет скептицизма концепция пуринергической передачи сигнала постепенно была принята научным сообществом[1].

В настоящее время пуринергическую передачу сигнала больше не считают лишь частным случаем синаптической передачи сигнала между нейронами, трактуя её как общий механизм межклеточной коммуникации, осуществляемой между клетками многих, если не всех, тканей[1].

Примечания
  1. Praetorius H. A., Leipziger J. Intrarenal purinergic signaling in the control of renal tubular transport. (англ.) // Annual review of physiology. — 2010. — Vol. 72. — P. 377—393. — doi:10.1146/annurev-physiol-021909-135825. — PMID 20148681.
  2. Murray J. M., Bussiere D. E. Targeting the purinome. (англ.) // Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). — 2009. — Vol. 575. — P. 47—92. — doi:10.1007/978-1-60761-274-2_3. — PMID 19727611.
  3. Burnstock G., Verkhratsky A. Evolutionary origins of the purinergic signalling system. (англ.) // Acta physiologica (Oxford, England). — 2009. — Vol. 195, no. 4. — P. 415—447. — doi:10.1111/j.1748-1716.2009.01957.x. — PMID 19222398.
  4. Sperlagh B., Csolle C., Ando R. D., Goloncser F., Kittel A., Baranyi M. The role of purinergic signaling in depressive disorders. (англ.) // Neuropsychopharmacologia Hungarica : a Magyar Pszichofarmakologiai Egyesulet lapja = official journal of the Hungarian Association of Psychopharmacology. — 2012. — Vol. 14, no. 4. — P. 231—238. — PMID 23269209.
  5. Corriden R., Insel P. A. Basal release of ATP: an autocrine-paracrine mechanism for cell regulation. (англ.) // Science signaling. — 2010. — Vol. 3, no. 104. — P. 1. — doi:10.1126/scisignal.3104re1. — PMID 20068232.
  6. Eltzschig H. K., Sitkovsky M. V., Robson S. C. Purinergic signaling during inflammation. (англ.) // The New England journal of medicine. — 2012. — Vol. 367, no. 24. — P. 2322—2333. — doi:10.1056/NEJMra1205750. — PMID 23234515.
  7. Dos Santos Rodrigues A., Grañé-Boladeras N., Bicket A., Coe I. R. Nucleoside transporters in the purinome. (англ.) // Neurochemistry international. — 2014. — Vol. 73. — P. 229—237. — doi:10.1016/j.neuint.2014.03.014. — PMID 24704797.
  8. Kenneth A. Jacobson, Linden, Joel. Pharmacology of Purine and Pyrimidine Receptors. — 1st edition. — Amsterdam: Elsevier/Academic Press, 2011. — С. 301–332. — ISBN 0123855268.
  9. Zimmermann H., Zebisch M., Sträter N. Cellular function and molecular structure of ecto-nucleotidases. (англ.) // Purinergic signalling. — 2012. — Vol. 8, no. 3. — P. 437—502. — doi:10.1007/s11302-012-9309-4. — PMID 22555564.
  10. Makarenkova H. P., Shestopalov V. I. The role of pannexin hemichannels in inflammation and regeneration. (англ.) // Frontiers in physiology. — 2014. — Vol. 5. — P. 63. — doi:10.3389/fphys.2014.00063. — PMID 24616702.
  11. Adamson S. E., Leitinger N. The role of pannexin1 in the induction and resolution of inflammation. (англ.) // FEBS letters. — 2014. — Vol. 588, no. 8. — P. 1416—1422. — doi:10.1016/j.febslet.2014.03.009. — PMID 24642372.
  12. McIntosh V. J., Lasley R. D. Adenosine receptor-mediated cardioprotection: are all 4 subtypes required or redundant? (англ.) // Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics. — 2012. — Vol. 17, no. 1. — P. 21—33. — doi:10.1177/1074248410396877. — PMID 21335481.
  13. Mustafa S. J., Morrison R. R., Teng B., Pelleg A. Adenosine receptors and the heart: role in regulation of coronary blood flow and cardiac electrophysiology. (англ.) // Handbook of experimental pharmacology. — 2009. — No. 193. — P. 161—188. — doi:10.1007/978-3-540-89615-9_6. — PMID 19639282.
  14. Colgan S. P., Eltzschig H. K. Adenosine and hypoxia-inducible factor signaling in intestinal injury and recovery. (англ.) // Annual review of physiology. — 2012. — Vol. 74. — P. 153—175. — doi:10.1146/annurev-physiol-020911-153230. — PMID 21942704.
  15. Lohman A. W., Billaud M., Isakson B. E. Mechanisms of ATP release and signalling in the blood vessel wall. (англ.) // Cardiovascular research. — 2012. — Vol. 95, no. 3. — P. 269—280. — doi:10.1093/cvr/cvs187. — PMID 22678409.
  16. Dahl G., Muller K. J. Innexin and pannexin channels and their signaling. (англ.) // FEBS letters. — 2014. — Vol. 588, no. 8. — P. 1396—1402. — doi:10.1016/j.febslet.2014.03.007. — PMID 24632288.
  17. Storey R. F. New P2Y₁₂ inhibitors. (англ.) // Heart (British Cardiac Society). — 2011. — Vol. 97, no. 15. — P. 1262—1267. — doi:10.1136/hrt.2009.184242. — PMID 21742618.
  18. Barn K., Steinhubl S. R. A brief review of the past and future of platelet P2Y12 antagonist. (англ.) // Coronary artery disease. — 2012. — Vol. 23, no. 6. — P. 368—374. — doi:10.1097/MCA.0b013e3283564930. — PMID 22735090.
  19. Junger W. G. Immune cell regulation by autocrine purinergic signalling. (англ.) // Nature reviews. Immunology. — 2011. — Vol. 11, no. 3. — P. 201—212. — doi:10.1038/nri2938. — PMID 21331080.
  20. Final Report Summary - ATPBONE (Fighting osteoporosis by blocking nucleotides: purinergic signalling in bone formation and homeostasis). CORDIS. Дата обращения: 4 сентября 2013.
  21. Jacob F., Pérez Novo C., Bachert C., Van Crombruggen K. Purinergic signaling in inflammatory cells: P2 receptor expression, functional effects, and modulation of inflammatory responses. (англ.) // Purinergic signalling. — 2013. — Vol. 9, no. 3. — P. 285—306. — doi:10.1007/s11302-013-9357-4. — PMID 23404828.
  22. Trautmann A. Extracellular ATP in the immune system: more than just a "danger signal". (англ.) // Science signaling. — 2009. — Vol. 2, no. 56. — P. 6. — doi:10.1126/scisignal.256pe6. — PMID 19193605.
  23. Barletta K. E., Ley K., Mehrad B. Regulation of neutrophil function by adenosine. (англ.) // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. — 2012. — Vol. 32, no. 4. — P. 856—864. — doi:10.1161/ATVBAHA.111.226845. — PMID 22423037.
  24. Eltzschig H. K., Macmanus C. F., Colgan S. P. Neutrophils as sources of extracellular nucleotides: functional consequences at the vascular interface. (англ.) // Trends in cardiovascular medicine. — 2008. — Vol. 18, no. 3. — P. 103—107. — doi:10.1016/j.tcm.2008.01.006. — PMID 18436149.
  25. North R. A., Verkhratsky A. Purinergic transmission in the central nervous system. (англ.) // Pflugers Archiv : European journal of physiology. — 2006. — Vol. 452, no. 5. — P. 479—485. — doi:10.1007/s00424-006-0060-y. — PMID 16688467.
  26. Ransohoff R. M., Perry V. H. Microglial physiology: unique stimuli, specialized responses. (англ.) // Annual review of immunology. — 2009. — Vol. 27. — P. 119—145. — doi:10.1146/annurev.immunol.021908.132528. — PMID 19302036.
  27. Fields R. D., Burnstock G. Purinergic signalling in neuron-glia interactions. (англ.) // Nature reviews. Neuroscience. — 2006. — Vol. 7, no. 6. — P. 423—436. — doi:10.1038/nrn1928. — PMID 16715052.
  28. Kirino M., Parnes J., Hansen A., Kiyohara S., Finger T. E. Evolutionary origins of taste buds: phylogenetic analysis of purinergic neurotransmission in epithelial chemosensors. (англ.) // Open biology. — 2013. — Vol. 3, no. 3. — P. 130015. — doi:10.1098/rsob.130015. — PMID 23466675.
  29. Lohr C., Grosche A., Reichenbach A., Hirnet D. Purinergic neuron-glia interactions in sensory systems. (англ.) // Pflugers Archiv : European journal of physiology. — 2014. — doi:10.1007/s00424-014-1510-6. — PMID 24705940.
  30. Del Puerto A., Wandosell F., Garrido J. J. Neuronal and glial purinergic receptors functions in neuron development and brain disease. (англ.) // Frontiers in cellular neuroscience. — 2013. — Vol. 7. — P. 197. — doi:10.3389/fncel.2013.00197. — PMID 24191147.
  31. Kolachala V. L., Bajaj R., Chalasani M., Sitaraman S. V. Purinergic receptors in gastrointestinal inflammation. (англ.) // American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. — 2008. — Vol. 294, no. 2. — P. 401—410. — doi:10.1152/ajpgi.00454.2007. — PMID 18063703.
  32. Oliveira A. G., Marques P. E., Amaral S. S., Quintão J. L., Cogliati B., Dagli M. L., Rogiers V., Vanhaecke T., Vinken M., Menezes G. B. Purinergic signalling during sterile liver injury. (англ.) // Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. — 2013. — Vol. 33, no. 3. — P. 353—361. — doi:10.1111/liv.12109. — PMID 23402607.
  33. Wood J. D. The enteric purinergic P2Y1 receptor. (англ.) // Current opinion in pharmacology. — 2006. — Vol. 6, no. 6. — P. 564—570. — doi:10.1016/j.coph.2006.06.006. — PMID 16934527.
  34. Stojilkovic S. S., Koshimizu T. Signaling by extracellular nucleotides in anterior pituitary cells. (англ.) // Trends in endocrinology and metabolism: TEM. — 2001. — Vol. 12, no. 5. — P. 218—225. — PMID 11397647.
  35. Arulkumaran N., Turner C. M., Sixma M. L., Singer M., Unwin R., Tam F. W. Purinergic signaling in inflammatory renal disease. (англ.) // Frontiers in physiology. — 2013. — Vol. 4. — P. 194. — doi:10.3389/fphys.2013.00194. — PMID 23908631.
  36. Ren Y., Garvin J. L., Liu R., Carretero O. A. Role of macula densa adenosine triphosphate (ATP) in tubuloglomerular feedback. (англ.) // Kidney international. — 2004. — Vol. 66, no. 4. — P. 1479—1485. — doi:10.1111/j.1523-1755.2004.00911.x. — PMID 15458441.
  37. Purinergic Regulation of Respiratory Diseases / Ed. by M. Picher, R. C. Boucher. — Dordrecht: Springer Science & Business Media, 2011. — xviii + 282 p. — (Subcellular Biochemistry, Vol. 55). — ISBN 978-94-007-1216-4. — P. 17.
  38. Lazarowski E. R., Boucher R. C. Purinergic receptors in airway epithelia. (англ.) // Current opinion in pharmacology. — 2009. — Vol. 9, no. 3. — P. 262—267. — doi:10.1016/j.coph.2009.02.004. — PMID 19285919.
  39. Housley G. D. Recent insights into the regulation of breathing. (англ.) // Autonomic neuroscience : basic & clinical. — 2011. — Vol. 164, no. 1-2. — P. 3—5. — doi:10.1016/j.autneu.2011.08.002. — PMID 21852203.
  40. Orriss I. R., Burnstock G., Arnett T. R. Purinergic signalling and bone remodelling. (англ.) // Current opinion in pharmacology. — 2010. — Vol. 10, no. 3. — P. 322—330. — doi:10.1016/j.coph.2010.01.003. — PMID 20189453.
  41. Mediero A., Cronstein B. N. Adenosine and bone metabolism. (англ.) // Trends in endocrinology and metabolism: TEM. — 2013. — Vol. 24, no. 6. — P. 290—300. — doi:10.1016/j.tem.2013.02.001. — PMID 23499155.
  42. Tanaka K., Gilroy S., Jones A. M., Stacey G. Extracellular ATP signaling in plants. (англ.) // Trends in cell biology. — 2010. — Vol. 20, no. 10. — P. 601—608. — doi:10.1016/j.tcb.2010.07.005. — PMID 20817461.
  43. Abbracchio M. P., Burnstock G., Verkhratsky A., Zimmermann H. Purinergic signalling in the nervous system: an overview. (англ.) // Trends in neurosciences. — 2009. — Vol. 32, no. 1. — P. 19—29. — doi:10.1016/j.tins.2008.10.001. — PMID 19008000.
  44. Burnstock, Verkhratsky, 2012, с. 2.
  45. Roux S. J., Steinebrunner I. Extracellular ATP: an unexpected role as a signaler in plants. (англ.) // Trends in plant science. — 2007. — Vol. 12, no. 11. — P. 522—527. — doi:10.1016/j.tplants.2007.09.003. — PMID 17928260.
  46. Cao Y., Tanaka K., Nguyen C. T., Stacey G. Extracellular ATP is a central signaling molecule in plant stress responses. (англ.) // Current opinion in plant biology. — 2014. — Vol. 20C. — P. 82—87. — doi:10.1016/j.pbi.2014.04.009. — PMID 24865948.
  47. Fountain S. J. Primitive ATP-activated P2X receptors: discovery, function and pharmacology. (англ.) // Frontiers in cellular neuroscience. — 2013. — Vol. 7. — P. 247. — doi:10.3389/fncel.2013.00247. — PMID 24367292.
  48. Wilson C. N. Adenosine receptors and asthma in humans. (англ.) // British journal of pharmacology. — 2008. — Vol. 155, no. 4. — P. 475—486. — doi:10.1038/bjp.2008.361. — PMID 18852693.
  49. Niklas Rye Jørgensen, Elena Adinolfi, Isabel Orriss, Peter Schwarz. Purinergic Signaling in Bone. // Journal of Osteoporosis. — 2013. — Vol. 2013. — P. 1—2. — doi:10.1155/2013/673684.
  50. Di Virgilio F. Purines, purinergic receptors, and cancer. (англ.) // Cancer research. — 2012. — Vol. 72, no. 21. — P. 5441—5447. — doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1600. — PMID 23090120.
  51. Antonioli L., Blandizzi C., Pacher P., Haskó G. Immunity, inflammation and cancer: a leading role for adenosine. (англ.) // Nature reviews. Cancer. — 2013. — Vol. 13, no. 12. — P. 842—857. — doi:10.1038/nrc3613. — PMID 24226193.
  52. Reiss A. B., Cronstein B. N. Regulation of foam cells by adenosine. (англ.) // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. — 2012. — Vol. 32, no. 4. — P. 879—886. — doi:10.1161/ATVBAHA.111.226878. — PMID 22423040.
  53. Mortaz E., Folkerts G., Nijkamp F. P., Henricks P. A. ATP and the pathogenesis of COPD. (англ.) // European journal of pharmacology. — 2010. — Vol. 638, no. 1-3. — P. 1—4. — doi:10.1016/j.ejphar.2010.04.019. — PMID 20423711.
  54. Esther C. R. Jr., Alexis N. E., Picher M. Regulation of airway nucleotides in chronic lung diseases. (англ.) // Sub-cellular biochemistry. — 2011. — Vol. 55. — P. 75—93. — doi:10.1007/978-94-007-1217-1_4. — PMID 21560045.
  55. Lu D., Insel P. A. Cellular mechanisms of tissue fibrosis. 6. Purinergic signaling and response in fibroblasts and tissue fibrosis. (англ.) // American journal of physiology. Cell physiology. — 2014. — Vol. 306, no. 9. — P. 779—788. — doi:10.1152/ajpcell.00381.2013. — PMID 24352335.
  56. Karmouty-Quintana H., Xia Y., Blackburn M. R. Adenosine signaling during acute and chronic disease states. (англ.) // Journal of molecular medicine (Berlin, Germany). — 2013. — Vol. 91, no. 2. — P. 173—181. — doi:10.1007/s00109-013-0997-1. — PMID 23340998.
  57. Phatarpekar P. V., Wen J., Xia Y. Role of adenosine signaling in penile erection and erectile disorders. (англ.) // The journal of sexual medicine. — 2010. — Vol. 7, no. 11. — P. 3553—3564. — doi:10.1111/j.1743-6109.2009.01555.x. — PMID 19889148.
  58. Wen J., Xia Y. Adenosine signaling: good or bad in erectile function? (англ.) // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. — 2012. — Vol. 32, no. 4. — P. 845—850. — doi:10.1161/ATVBAHA.111.226803. — PMID 22423035.
  59. Blazar B. R., Murphy W. J., Abedi M. Advances in graft-versus-host disease biology and therapy. (англ.) // Nature reviews. Immunology. — 2012. — Vol. 12, no. 6. — P. 443—458. — doi:10.1038/nri3212. — PMID 22576252.
  60. Berman B. M., Langevin H. M., Witt C. M., Dubner R. Acupuncture for chronic low back pain. (англ.) // The New England journal of medicine. — 2010. — Vol. 363, no. 5. — P. 454—461. — doi:10.1056/NEJMct0806114. — PMID 20818865.
  61. Sawynok J. Chapter 17: Adenosine and Pain // Adenosine a key link between metabolism and brain activity. / Masino S., Boison D.. — New York, NY: Springer. — С. 352. — ISBN 978-1-4614-3903-5. — doi:10.1007/978-1-4614-3903-5_17.
  62. Yang E. S., Li P. W., Nilius B., Li G. Ancient Chinese medicine and mechanistic evidence of acupuncture physiology. (англ.) // Pflugers Archiv : European journal of physiology. — 2011. — Vol. 462, no. 5. — P. 645—653. — doi:10.1007/s00424-011-1017-3. — PMID 21870056.
  63. Zylka M. J. Pain-relieving prospects for adenosine receptors and ectonucleotidases. (англ.) // Trends in molecular medicine. — 2011. — Vol. 17, no. 4. — P. 188—196. — doi:10.1016/j.molmed.2010.12.006. — PMID 21236731.
  64. Langevin H. M. Acupuncture, connective tissue, and peripheral sensory modulation. (англ.) // Critical reviews in eukaryotic gene expression. — 2014. — Vol. 24, no. 3. — P. 249—253. — PMID 25072149.
  65. Zhang R., Lao L., Ren K., Berman B. M. Mechanisms of acupuncture-electroacupuncture on persistent pain. (англ.) // Anesthesiology. — 2014. — Vol. 120, no. 2. — P. 482—503. — doi:10.1097/ALN.0000000000000101. — PMID 24322588.
  66. Chan E. S., Cronstein B. N. Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases. (англ.) // Arthritis research. — 2002. — Vol. 4, no. 4. — P. 266—273. — PMID 12106498.
  67. Topol E. J., Schork N. J. Catapulting clopidogrel pharmacogenomics forward. (англ.) // Nature medicine. — 2011. — Vol. 17, no. 1. — P. 40—41. — doi:10.1038/nm0111-40. — PMID 21217678.
  68. Barnes P. J. Theophylline. (англ.) // American journal of respiratory and critical care medicine. — 2013. — Vol. 188, no. 8. — P. 901—906. — doi:10.1164/rccm.201302-0388PP. — PMID 23672674.
  69. Chen J. F., Eltzschig H. K., Fredholm B. B. Adenosine receptors as drug targets--what are the challenges? (англ.) // Nature reviews. Drug discovery. — 2013. — Vol. 12, no. 4. — P. 265—286. — doi:10.1038/nrd3955. — PMID 23535933.
  70. Palani G., Ananthasubramaniam K. Regadenoson: review of its established role in myocardial perfusion imaging and emerging applications. (англ.) // Cardiology in review. — 2013. — Vol. 21, no. 1. — P. 42—48. — doi:10.1097/CRD.0b013e3182613db6. — PMID 22643345.
  71. Cerqueira M. D. The future of pharmacologic stress: selective A2A adenosine receptor agonists. (англ.) // The American journal of cardiology. — 2004. — Vol. 94, no. 2A. — P. 33—40. — doi:10.1016/j.amjcard.2004.04.017. — PMID 15261132.
  72. Liang S., Xu C., Li G., Gao Y. P2X receptors and modulation of pain transmission: focus on effects of drugs and compounds used in traditional Chinese medicine. (англ.) // Neurochemistry international. — 2010. — Vol. 57, no. 7. — P. 705—712. — doi:10.1016/j.neuint.2010.09.004. — PMID 20863868.
  73. Lau O. C., Samarawickrama C., Skalicky S. E. P2Y2 receptor agonists for the treatment of dry eye disease: a review. (англ.) // Clinical ophthalmology (Auckland, N.Z.). — 2014. — Vol. 8. — P. 327—334. — doi:10.2147/OPTH.S39699. — PMID 24511227.
  74. Chen W., Wang H., Wei H., Gu S., Wei H. Istradefylline, an adenosine A₂A receptor antagonist, for patients with Parkinson's Disease: a meta-analysis. (англ.) // Journal of the neurological sciences. — 2013. — Vol. 324, no. 1-2. — P. 21—28. — doi:10.1016/j.jns.2012.08.030. — PMID 23085003.
  75. Drury A. N., Szent-Györgyi A. The physiological activity of adenine compounds with especial reference to their action upon the mammalian heart. (англ.) // The Journal of physiology. — 1929. — Vol. 68, no. 3. — P. 213—237. — PMID 16994064.
  76. Burnstock, Verkhratsky, 2012, с. 9.
  77. Campbell G. Cotransmission. (англ.) // Annual review of pharmacology and toxicology. — 1987. — Vol. 27. — P. 51—70. — doi:10.1146/annurev.pa.27.040187.000411. — PMID 2883929.
  78. Burnstock, Verkhratsky, 2012, с. 12.
  79. Burnstock G., Campbell G., Bennett M., Holman M. E. Inhibition of the smooth muscle on the Taenia Coli. (англ.) // Nature. — 1963. — Vol. 200. — P. 581—582. — PMID 14082235.
  80. Burnstock G. Purinergic nerves. (англ.) // Pharmacological reviews. — 1972. — Vol. 24, no. 3. — P. 509—581. — PMID 4404211.
  81. Lipmann, Fritz. Metabolic Generation and Utilization of Phosphate Bond Energy // Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology / F. F. Nord, C. H. Werkman.. — 1941. — Vol. 1. — P. 99–162. — doi:10.1002/9780470122464.ch4.

Литература
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.