Дипиридамол

Дипиридамол (лат. Dipyridamolum, 2,2',2'',2'''-[(4,8-Ди-1-пиперидинилпиримидо[5,4-d]пиримидин- 2,6-диил)динитрило]тетракис[этанол]) — лекарственное средство, вызывающее вазодилатацию, выпускается под торговыми названиями Курантил, Персантин, Саномил-Сановель[1][2]. Используется как антиагрегант, который ингибирует агрегацию тромбоцитов[3]; как аденозинергическое средство, влияющее на метаболизм аденозина; как ангиопротектор и корректор микроциркуляции[1].

Дипиридамол
Химическое соединение
ИЮПАК 2,2',2,2'-[(4,8-Ди-1-пиперидинилпиримидо[5,4-d]пиримидин- 2,6-диил)динитрило]тетракис[этанол]
Брутто-формула C24H40N8O4
Молярная масса 504.626 г/моль
CAS 58-32-2
PubChem 3108
DrugBank 00975
Состав
Классификация
АТХ B01AC07
Способы введения
Перорально
 Медиафайлы на Викискладе

Применение в медицине
  • Дипиридамол используется для расширения кровеносных сосудов у людей с заболеванием периферических артерий и ишемической болезнью сердца[4].
  • Доказано, что дипиридамол снижает легочную гипертензию без значительного падения системного артериального давления.
  • Он ингибирует образование провоспалительных цитокинов (MCP-1, MMP-9) in vitro и приводит к снижению hsCRP у пациентов.
  • Он подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток in vivo и незначительно увеличивает проходимость синтетических трансплантатов для артериовенозного гемодиализа без посторонней помощи[5].
  • Увеличивает высвобождение тканевого активатора плазминогена из эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга.
  • Это приводит к увеличению 13-гидроксиоктадекадиеновой кислоты и уменьшению 12-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты в субэндотелиальном матриксе и снижению тромбогенности субэндотелиального матрикса.
  • Предварительная обработка уменьшила реперфузионное повреждение у добровольцев.
  • Было показано, что он увеличивает перфузию миокарда и функцию левого желудочка у пациентов с ишемической кардиомиопатией.
  • Это приводит к снижению количества рецепторов тромбина и PECAM-1 на тромбоцитах у пациентов с инсультом.
  • Циклический аденозинмонофосфат ухудшает агрегацию тромбоцитов, а также вызывает расслабление гладких мышц артериол. Хроническая терапия не показала значительного падения системного артериального давления.
  • Он подавляет репликацию РНК менговируса[6].
  • По китайским исследованиям ингибирует протеазу Mpro вируса SARS-CoV-2 (IC50 ~100nM)[7], подавляет его репликацию и улучшает течение COVID-19[8].
  • Его можно использовать для стресс-тестирования миокарда в качестве альтернативы методам стресса, вызванным физической нагрузкой, таким как беговые дорожки.

Инсульт

Комбинация дипиридамола и аспирина (ацетилсалициловая кислота / дипиридамол) одобрена FDA для вторичной профилактики инсульта и имеет риск кровотечения, равный риску кровотечения при использовании одного аспирина[4]. Абсорбция дипиридамола зависит от pH, и сопутствующее лечение препаратами, подавляющими кислотность желудочного сока (такими как ингибитор протонной помпы), будет препятствовать абсорбции жидких и простых таблеток[9][10]. Препараты с модифицированным высвобождением забуферены, и абсорбция не нарушена[11][12].

Однако он не лицензирован в качестве монотерапии для профилактики инсульта, хотя Кокрейновский обзор показал, что дипиридамол может снизить риск дальнейших сосудистых событий у пациентов, поступивших после церебральной ишемии[13].

Была исследована тройная терапия аспирином, клопидогрелом и дипиридамолом, но эта комбинация привела к увеличению числа побочных эффектов кровотечения[14].

Расширение сосудов происходит в здоровых артериях, тогда как стенозированные артерии остаются суженными. Это создает феномен «кражи», при котором коронарное кровоснабжение расширенных здоровых сосудов увеличивается по сравнению со стенозированными артериями, что затем может быть обнаружено с помощью клинических симптомов боли в груди, электрокардиограммы и эхокардиографии, когда это вызывает ишемию.

Имеются данные, позволяющие предположить, что введение ингибиторов тромбоцитов, таких как АСК (ASA) или АСК / Дипирамидол (DIP), приведет к улучшению проходимости венозных и протезных трансплантатов по сравнению с отсутствием лечения. Однако пациенты с протезным трансплантатом могут получить больше пользы от введения ASA или ASA / DIP, чем пациенты с венозным трансплантатом, но это требует дальнейшего исследования. Результаты этого обзора следует интерпретировать с осторожностью из-за проблем с единицей анализа, описанных в обзоре, а также из-за того факта, что многие из сравнений были представлены только в одном исследовании, и что дозировки часто различались между исследованиями[15][16].

Неоднородность потока (необходимый предшественник ишемии) может быть обнаружена с помощью гамма-камер и ОФЭКТ с использованием агентов ядерной визуализации, таких как таллий-201, Tc99m-тетрофосмин и Tc99m-Sestamibi. Однако относительные различия в перфузии не обязательно означают какое-либо абсолютное уменьшение кровоснабжения ткани, снабжаемой стенозированной артерией.

Другое использование

Дипиридамол также имеет немедицинское применение в лабораторных условиях, например, для ингибирования роста кардиовирусов в культуре клеток.

Лекарственные взаимодействия

Из-за своего действия в качестве ингибитора фосфодиэстеразы дипиридамол, вероятно, усиливает действие аденозина. Это происходит за счет блокирования переносчика нуклеозидов, через который аденозин попадает в эритроцитарные и эндотелиальные клетки[17].

Согласно рекомендациям Ассоциации анестезиологов Великобритании и Ирландии от 2016 года, дипиридамол считается не вызывающим риска кровотечения при нейроаксиальной анестезии и блокаде глубоких нервов. Следовательно, не требуется прекращение приема перед анестезией с помощью этих методов, и его можно продолжать принимать с установленными катетерами для блокады нервов[18].

Свойства

Опосредует вазодилатацию коронарных артерий, подавляя обратный захват и, таким образом, обеспечивая накопление аденозина в гладких мышцах сосудов[1] Конкурентно ингибирует аденозиндезаминазу, способствуя накоплению аденозина, участвующего в регуляции коронарного кровотока, а также способности тромбоцитов к агрегации и адгезии. Блокирует фосфодиэстеразу и увеличивает содержание в клетках цАМФ. Как производное пиримидина, Курантил является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона[19][2].

Внутривенное введение дипиридамола как мощного сосудорасширяющего средства используют при исследованиях пациентов с подозрением на заболевание коронарной артерии методами эхокардиографии, сцинтиграфии таллия и радионуклидной вентрикулографии, качестве альтернативы физическим упражнениям[20]. В случае необходимости, вызванную дипиридамолом вазодилатацию можно достаточно быстро прекратить с помощью аминофиллина (в качестве антидота)[21]

Дипиридамол обладает способностью значительно ингибировать размножение представителей вирусных семейств Picornaviridae, Togaviridae, Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Herpetoviridae и Poxviridae, а также Chlamydiaceae (агент аборта овец)[22]. Это связано с тем что дипиридамол специфически ингибирует синтез вирусной РНК[23] ингибируя поглощение нуклеозидов[24][25]. Помимо этого обнаружено что дипиридамол возможно ингибирует основную протеазу вируса COVID-19[26] В доклинических исследованиях он защищал мышей от вирусной пневмонии уменьшая степень гиперкоагуляции, которая возникает из-за инфекции COVID-19, а также стимулируя ответ интерфероном типа I на инфекцию[27] Поэтому предложено использовать его для лечения больных пневмонией из-за SARS-CoV-2 инфекции[27] Тем более, что у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 значительно повышены концентрации D-димеров, что свидетельствует о таком нарушении, как ДВС-синдром (синдром внутрисосудистого свертывания)[28]. Назначение дипиридамола в качестве антиагреганта оправдано и в связи с тем, что одной из причин полиорганной недостаточности и пневмонии при COVID-19 являются микротромбы образующиеся из-за изменений свертываемости крови, активации тромбоцитов и дисфункции артерий[29][30] Кроме того он, снижая уровень таких провоспалительных цитокинов как IL-6, снижает воспаление[25]

Передозировка

Передозировку дипиридамола можно лечить с помощью аминофиллина или кофеина, который отменяет его расширяющее действие на кровеносные сосуды. Рекомендуется симптоматическое лечение, возможно, включая вазопрессоры. Следует рассмотреть возможность промывания желудка. Поскольку дипиридамол сильно связывается с белками, диализ вряд ли принесет пользу.

Механизмы действия

Дипиридамол обладает двумя известными эффектами, действующими через разные механизмы действия:

  • Дипиридамол ингибирует ферменты фосфодиэстеразы, которые обычно расщепляют цАМФ (повышая клеточные уровни цАМФ и блокируя агрегацию тромбоцитов, ответ[4] на АДФ) и / или цГМФ.
  • Дипиридамол подавляет клеточный обратный захват аденозина тромбоцитами, эритроцитами и эндотелиальными клетками, что приводит к увеличению внеклеточной концентрации аденозина.

Экспериментальные исследования

Дипиридамол в настоящее время перепрофилируется для лечения заболеваний глазной поверхности. К ним относятся птеригиум и болезнь сухого глаза. Первый отчет о пользе местного применения дипиридамола при лечении птеригиума был опубликован в 2014 году[31]. Последующий отчет о результатах у 25 пациентов, принимавших местный дипиридамол, был представлен в 2016 году[32].

См. также

Трентал

Примечания
  1. Dipyridamole in Drugs.com monograph
  2. Kerndt, C., & Nagalli, S. (2020). Dipyridamole. In StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing. PMID 32119342
  3. Eisert, W. G. (2012). Dipyridamole in antithrombotic treatment. In Antiplatelet Therapy in ACS and A-Fib (Vol. 47, pp. 78-86). Karger Publishers. PMID 22906904 doi:10.1159/000338053
  4. Brown DG, Wilkerson EC, Love WE (March 2015). “A review of traditional and novel oral anticoagulant and antiplatelet therapy for dermatologists and dermatologic surgeons”. Journal of the American Academy of Dermatology. 72 (3): 524—34. DOI:10.1016/j.jaad.2014.10.027. PMID 25486915.
  5. Dixon BS, Beck GJ, Vazquez MA, et al. (2009). “Effect of dipyridamole plus aspirin on hemodialysis graft patency”. N Engl J Med. 360 (21): 2191—2201. DOI:10.1056/nejmoa0805840. PMC 3929400. PMID 19458364.
  6. Dipyridamole in the laboratory: Fata-Hartley, Cori L.; Ann C. Palmenberg (2005). “Dipyridamole reversibly inhibits mengovirus RNA replication”. Journal of Virology. 79 (17): 11062—11070. DOI:10.1128/JVI.79.17.11062-11070.2005. PMC 1193570. PMID 16103157.
  7. Therapeutic effects of dipyridamole on COVID-19 patients with coagulation dysfunction | medRxiv
  8. Potential therapeutic effects of dipyridamole in the severely ill patients with COVID-19
  9. Russell TL, Berardi RR, Barnett JL, O’Sullivan TL, Wagner JG, Dressman JB. pH-related changes in the absorption of "dipyridamole" in the elderly. Pharm Res (1994) 11 136–43.
  10. Derendorf H, VanderMaelen CP, Brickl R-S, MacGregor TR, Eisert W. "Dipyridamole" bioavailability in subjects with reduced gastric acidity. J Clin Pharmacol (2005) 45, 845–50.
  11. Archived copy. Дата обращения: 6 февраля 2010. Архивировано 5 июля 2009 года.
  12. Stockley, Ivan. Stockley's Drug Interactions. — The Pharmaceutical Press, 2009. — ISBN 978-0-85369-424-3.
  13. De Schryver EL, Algra A, van Gijn J (2007). Algra A, ed. “Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease”. Cochrane Database of Systematic Reviews (2): CD001820. DOI:10.1002/14651858.CD001820.pub3. PMID 17636684.
  14. Sprigg N, Gray LJ, England T, et al. (2008). Berger JS, ed. “A randomised controlled trial of triple antiplatelet therapy (aspirin, clopidogrel and dipyridamole) in the secondary prevention of stroke: safety, tolerability and feasibility”. PLoS ONE. 3 (8): e2852. Bibcode:2008PLoSO...3.2852S. DOI:10.1371/journal.pone.0002852. PMC 2481397. PMID 18682741.
  15. Antiplatelet agents for preventing thrombosis after peripheral arterial bypass surgery. Cochrane Library.
  16. Антитромбоцитарные средства для предотвращения тромбоза после шунтирования периферических артерий. Cochrane Library.
  17. Gamboa A, Abraham R, Diedrich A, Shibao C, Paranjape SY, Farley G, et al. Role of adenosine and nitric oxide on the mechanisms of action of dipyridamole. Stroke. 2005;36(10):2170-2175.
  18. AAGBI Guidelines Neuraxial and Coagulation June 2016
  19. Курантил. Энциклопедия лекарств
  20. CASTELLO, R., & LABOVITZ, A. J. (1992). Dipyridamole echocardiography. Echocardiography, 9(1), 117—128. PMID 10149877 doi:10.1111/j.1540-8175.1992.tb00447.x
  21. Picano, E., Lattanzi, F., Masini, M., Distante, A., & L’Abbate, A. (1988). Aminophylline termination of dipyridamole stress as a trigger of coronary vasospasm in variant angina. The American journal of cardiology, 62(10), 694—697. PMID 3421166 doi:10.1016/0002-9149(88)91204-0
  22. Tonew, M., Tonew, E., & Mentel, R. (1977). The antiviral activity of dipyridamole. Acta virologica, 21(2), 146—150. PMID 17283
  23. Fata-Hartley, C. L., & Palmenberg, A. C. (2005). Dipyridamole reversibly inhibits mengovirus RNA replication. Journal of virology, 79(17), 11062-11070. doi:10.1128/JVI.79.17.11062-11070.2005 PMC 1193570 PMID 16103157
  24. Thomé, M. P., Borde, C., Larsen, A. K., Henriques, J. A., Lenz, G., Escargueil, A. E., & Maréchal, V. (2019). Dipyridamole as a new drug to prevent Epstein-Barr virus reactivation. Antiviral Research, 172, 104615. PMID 31580916 doi:10.1016/j.antiviral.2019.104615
  25. Ramakers, B. P., Riksen, N. P., Stal, T. H., Heemskerk, S., van den Broek, P., Peters, W. H., … & Pickkers, P. (2011). Dipyridamole augments the antiinflammatory response during human endotoxemia. Critical care, 15(6), R289. doi:10.1186/cc10576 PMC 3388652 PMID 22129171
  26. Aly O.M. (2020): Molecular Docking Reveals the Potential of Aliskiren, Dipyridamole, Mopidamol, Rosuvastatin, Rolitetracycline and Metamizole to Inhibit COVID-19 Virus Main Protease. ChemRxiv. Preprint. https://doi.org/10.26434/chemrxiv.12061302.v1
  27. Liu, X., Li, Z., Liu, S., Sun, J., Chen, Z., Jiang, M., … & Shi, Y. (2020). Potential therapeutic effects of dipyridamole in the severely ill patients with COVID-19. Acta Pharmaceutica Sinica B. [Epub ahead of print] doi:10.1016/j.apsb.2020.04.008 PMC 7169892 PMID 32318327
  28. Shah, S., Shah, K., Patel, S. B., Patel, F. S., Osman, M., Velagapudi, P., … & Garg, J. (2020). Elevated D-Dimer Levels are Associated with Increased Risk of Mortality in COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.04.29.20085407
  29. Violi, F., Pastori, D., Cangemi, R., Pignatelli, P., & Loffredo, L. (2020). Hypercoagulation and Antithrombotic Treatment in Coronavirus 2019: A New Challenge. Thrombosis and Haemostasis. PMID 32349133 doi:10.1055/s-0040-1710317
  30. Sigurd F. Lax et al. (2020). Pulmonary Arterial Thrombosis in COVID-19 With Fatal Outcome: Results From a Prospective, Single-Center, Clinicopathologic Case Series, Annals of Internal Medicine doi:10.7326/M20-2566
  31. Carlock, Beth H.; Bienstock, Carol A.; Rogosnitzky, Moshe (2014-03-25). “Pterygium: Nonsurgical Treatment Using Topical Dipyridamole – A Case Report”. Case Reports in Ophthalmology. 5 (1): 98—103. DOI:10.1159/000362113. ISSN 1663-2699. PMC 3995373. PMID 24761148.
  32. Topical Dipyridamole for Treatment of Pterygium and Associated Dry Eye Symptoms: Analysis of User-Reported Outcomes (англ.). ResearchGate. Дата обращения: 19 мая 2019.

Литература
  • Balakumar, P., Nyo, Y. H., Renushia, R., Raaginey, D., Oh, A. N., Varatharajan, R., & Dhanaraj, S. A. (2014). Classical and pleiotropic actions of dipyridamole: Not enough light to illuminate the dark tunnel?. Pharmacological research, 87, 144—150. PMID 24861566 doi:10.1016/j.phrs.2014.05.008
  • Дипиридамол. Описание препарата в справочнике Видаль.
  • Дипиридамол (Dipyridamole). Описание препарата в РЕГИСТРE ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ РОССИИ® (РЛС®)

Ссылки
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.