Гиалуронидаза

Гиалуронида́зы — это семейство ферментов, расщепляющих гиалуроновую кислоту на моносахариды[1][2], относятся к эндогликозидазам[1]. Помимо гиалуроновой кислоты, они расщепляют другие мукополисахариды кислот[1].

Гиалуронидаза
Идентификаторы
Шифр КФ 3.2.1.35
Номер CAS 37326-33-3
Базы ферментов
IntEnz IntEnz view
BRENDA BRENDA entry
ExPASy NiceZyme view
MetaCyc metabolic pathway
KEGG KEGG entry
PRIAM profile
PDB structures RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
Gene Ontology AmiGO • EGO
Поиск
PMC статьи
PubMed статьи
NCBI NCBI proteins
CAS 37326-33-3
 Медиафайлы на Викискладе

Гиалуронидазы делятся на три функциональных тима: эндо-β-N-ацетилгексозаминидазы (гиалуронидазы млекопитающих), эндо-β-D-глюкуронидазы (обнаружены у пиявок и нематод), гиалуронатлиазы (микробные гиалуронидазы)[3].

В организме человека гиалуронидазы присутствуют во многих органах и жидкостях тела. На 2020 год известны 6 человеческих гиалуронидаз[3].

Гиалуронидазы применяются в медицине с начала 1960-х годов[4].

Описание

Гиалуронидазы обнаружены в яичках, селезенке, коже, глазах, печени, почках, матке и плаценте[3]..

Гиалуронидазы разеделены на три группы в зависимости от продуктов ферментативной реакции с их участием[3]. Первый тип — гиалуронидазы млекопитающих, которые разрывают β-1,4 гликозидные связи с получением тетрасахаридов, называются гиалуроноглюкозидазами или эндо-β-N-ацетилгексозаминидазы. Второй тип — гиалуронидазы пиявок и нематод, они разрезают β-1,3 гликозидные связи, в результате чего получаются пентасахариды и гексасахариды, это эндо-β-D-глюкуронидазы. Третий тип — микробные гиалуронидазы — являются гиалуронатлиазами, они не катализируют гидролизные реакции, но с помощью реакции β-элиминации при β-1,4 гликозидных связях образуют ненасыщенные дисахариды[3].

На 2020 год известно шесть функциональных гиалуронидаз человека: Гиалуронидаза-1 (кодируется геном HYAL1), Гиалуронидаза-2 (кодируется геном HYAL2), Гиалуронидаза-3 (кодируется геном HYAL3), Гиалуронидаза-4 (HYAL4) и PH-20 (кодируется геном SPAM1[5]) и Гиалуронидаза-6 (кодируется геном HYALP1)[3]. Также псевдоген HYAL6[уточнить][5][6]. HYAL1 и HYAL2 являются основными гиалуронидазами и присутствуют в большинстве тканей. HYAL2 отвечает за расщепление высокомолекулярной гиалуроновой кислоты, которая в основном связана с рецептором CD44. Полученные фрагменты различного размера затем дополнительно гидролизуются HYAL1 после интернализации в эндолизосомы, в результате получаются олигосахариды гиалуроновой кислоты[7]

Гены HYAL1-3 сгруппированы в третьей хромосоме, а гены HYAL4-6 сгруппированы в седьмой хромосоме человека[5].

История открытия

Впервые о способности экстракта из семенников быка увеличивать проницаемость тканей сообщил Ф. Дюран-Рейналь (F. Duran-Reynals) в 1928 году. Действующий агент был назван фактором распространения (англ. spreading factor), вследствие его способности увеличивать скорость распространения вирусных вакцин от места подкожной инъекции. В 1931 году аналогичный фактор был выделен из сперматозоидов.В 1936—37 годах Карл Мейер с сотр. доказали способность фактора распространения из семенников быка деградировать полисахаридные кислоты, выделенные из стекловидного тела глаза, пупочных канатиков и бактерий рода Streptococcus и показали, что его действие аналогично действию выделенного ими автолитического фермента бактерий рода Pneumococcus. У различных авторов того времени данный фермент имел различные названия: фактор диффузии (англ. diffusing factor), муколитический фермент, муциназа. В 1949 году К. Мейером с сотр. был введен термин гиалуронидаза для обозначения группы ферментов различного происхождения, способных расщеплять кислые мукополисахариды. С этого времени термин «гиалуронидаза» начал использоваться различными авторами как синоним «фактора распространения», что не совсем корректно, поскольку в то время как все гиалуронидазы действуют как фактор диффузии, не все факторы диффузии являются гиалуронидазами.

В 1971 году Карл Мейер (англ. Karl Meyer) сгруппировал гиалуронидазы по продуктам ферментативной реакции[8].

Общая классификация и источники

В соответствии с классификацией, данной Карлом Мейером[9], гиалуронидазы можно разделить на типы с использованием таких признаков как источник фермента, используемые субстраты, условия и тип катализируемой реакции, образующиеся продукты.

  • Тип I. Гиалуронидазы тестикулярного типа (гиалуронат-эндо-β-N-ацетилгексозаминидазы, КФ 3.2.1.35)
  • Тип II. Гиалуронидаза слюны пиявок (гиалуронат-эндо-β-глюкуронидаза, КФ 3.2.1.36) Содержится в слюне и слюнных железах пиявок. Впервые была обнаружена в слюне медицинской пиявки.
  • Тип III. Микробные гиалуронидазы (гиалуронат-лиазы; элиминирующие гиалуронат-эндо-β-N-ацетилгексозаминидазы, КФ 4.2.99.1)

Химические свойства

Субстраты и ингибиторы

Субстратами гиалуронидаз могут являться следующие мукополисахариды: гиалуроновая кислота, хондроитин, хондроитин сульфаты, дерматан-сульфат, а также их олигосахаридные производные (от гексасахаридов и выше)[10].

Дерматан-сульфат подвергается гидролизу гиалуронидазами в меньшей степени, поскольку выступает в роли как субстрата, так и ингибитора данного фермента. Также действие гиалуронидаз ингибируется некоторыми полианионами, схожими по структуре с субстратами (напр. гепарин, кератан-сульфат), и солями тяжёлых металлов (в наибольшей степени меди и железа).

Тип I

Гидролизуют β-N-ацетилгексозаминидные связи субстрата. Конечными продуктами гидролиза являются тетрасахариды, имеющие аминосахар на восстанавливающем конце молекулы.

Кроме того, тестикулярная (Ia) и лизосомальная (Ib) Гиалуронидазы способны к трансгликозилазной активности, проявляющейся в перенесении дисахаридных фрагментов между молекулами субстрата.

Тестикулярная гиалуронидаза проявляет ферментативную активность в диапазоне рН 4,0 — 7,0. Для лизозомальной и субмандибулярной (Ic) гиалуронидаз такой диапазон более узок (3,5 — 4,5).

Собственно тестикулярная гиалуронидаза, в отличие от всех остальных гиалуронидаз, обладает высокой термической стабильностью и сохраняет ферментативную активность до 50 °C.

Тип II

Гидролизует β-глюкуронидные связи исключительно в гиалуроновой кислоте. Конечными продуктами гидролиза являются тетрасахариды, имеющие глюкуроновую кислоту на восстанавливающем конце молекулы.

Оптимальное значение рН для гиалуронидаз данного типа равно 6,0.

Тип III

Гидролизуют β-N-ацетилгексозаминидные связи субстрата, одновременно с этим дегидратируя по 4-й связи остаток уроновой кислоты на невосстанавливающем конце молекулы.

Конечными продуктами ферментативной реакции в случае гиалуронидазы типа IIIa являются дисахариды с аминосахаром на восстанавливающем конце молекулы.

В случае гиалуронидазы типа IIIb субстратом является исключительно гиалуроновая кислота, а конечными продуктами являются тетра- и гексасахариды с N-ацетилглюкозамином на восстанавливающем конце молекулы.

Оптимальные для проявления ферментативной активности микробных гиалуронидаз значения рН различаются в зависимости от природы субстрата: для сернокислых эфиров (хондроитин сульфаты, дерматан-сульфат) оптимальными являются значения рН 8,0 — 9,0, в то время как для гиалуроновой кислоты и хондроитина — значения в районе 6,8.

Биологические функции

Большинство функций, которые выполняют гиалуронидазы в живой природе, связаны с их способностью увеличивать проницаемость тканей за счёт снижения вязкости мукополисахаридов, входящих в их состав.

Тестикулярная гиалуронидаза, содержащаяся в акросомах сперматозоидов млекопитающих, способствует процессу оплодотворения яйцеклетки. Гиалуронидазы ядов змей и насекомых, а также слюны пиявок увеличивают проницаемость капилляров в месте укуса.

Также гиалуронидазы выступают в качестве пищеварительного фермента (гиалуронидазы бактерий, слюны млекопитающих).

Повышенная активность гиалуронидазы характерна для многих клеточных линий метастазирующих злокачественных опухолей; делаются попытки использовать препараты, подавляющие эту активность, в качестве противоопухолевых средств[11].

Применение

В медицине

Гиалуронидазы в США и Европейских странах разрешены к применению для рассасывания подкожной жидкости при гиподермоклизе, для ускорения всасывания и диспергирования лекарств в подкожной ткани (в качестве адъюванта), для борьбы с экстравазацией, для стимулирования всасывания контрастных сред при ангиографии мочевыводящих путей. Также применяются для ускорения рассасывания гематом[4].

Кроме того, они иногда применяются вне стандартных протоколов англ. off-label для растворения филлеров с гиалуроновой кислотой (которые используются в косметологии), для лечение гранулёматозных реакций на инородное тело и при лечении некроза кожи, вызванного инъекциями филлера[4].

В качестве лекарственного средства в медицине используются главным образом препараты тестикулярной гиалуронидазы, синтезирумой в настоящее время искусственно, раннее добывавшейся из семенников крупного рогатого скота, также способствует увеличению объема движений в суставах и предупреждению образования контрактур. Основное применение — при заболеваниях, сопровождающихся ростом соединительной ткани, в косметологии, а также для увеличения биодоступности лекарств и вакцин. Принятый ранее в фармакологической практике термин «лидаза» («lydase») в настоящее время не рекомендован к использованию в качестве синонима гиалуронидазы .

В процедурах экстракорпорального оплодотворения раствор тестикулярной гиалуронидазы применяют для удаления слоя фолликулярных клеток, окружающих яйцеклетку. Удаление слоя фолликулярных клеток необходимо для проведения микрохирургического оплодотворения - ИКСИ .

Стрептококковая гиалуронидаза используется при диагностике стрептококковых инфекций.

В последнее время разработаны препараты, в которых пролонгирование ферментативной активности гиалуронидазы достигается путём иммобилизации фермента на высокомолекулярных носителях.

Повышенное содержание гиалуронидазы в моче используется как один из биохимических маркеров рака мочевого пузыря.

Прочее применение

Есть сведения о применении гиалуронидаз в кожевенном производстве .

Примечания
  1. Jung, 2020, Action of Hyaluronidase.
  2. Meyer, K. Hyaluronidases : [англ.] / В. Boyer PD. — New York : Academic Press, 1971. — С. 307–320. — ISBN 978-0-12-122705-0.
  3. Jung, 2020, Types of Hyaluronidas.
  4. Jung, 2020, Introduction.
  5. Csóka, A. B. Expression analysis of six paralogous human hyaluronidase genes clustered on chromosomes 3p21 and 7q31 : [англ.] / A. B. Csóka, S. W. Scherer, R. Stern // Genomics. — 1999. — Vol. 60, no. 3. — P. 356–361. — doi:10.1006/geno.1999.5876. — PMID 10493834.
  6. Csoka, A. B. The six hyaluronidase-like genes in the human and mouse genomes : [англ.] / A. B. Csoka, G. I. Frost, R. Stern // Matrix Biology. — 2001. — Vol. 20, no. 8. — P. 499–508. — doi:10.1016/s0945-053x(01)00172-x. — PMID 11731267.
  7. Chanmee, T. Hyaluronan: A modulator of the tumor microenvironment : [англ.] / T. Chanmee, P. Ontong, N. Itano // Cancer Letters. — 2016. — Vol. 375, no. 1. — P. 20–30. — doi:10.1016/j.canlet.2016.02.031. — PMID 26921785.
  8. Stern, R. The many ways to cleave hyaluronan : [англ.] / R. Stern, G. Kogan, M. J. Jedrzejas … [et al.] // Biotechnology Advances : журн. — 2007. — Vol. 25, no. 6. — P. 537–557. — doi:10.1016/j.biotechadv.2007.07.001. — PMID 17716848.
  9. Meyer K. Hyaluronidases // The Enzimes, Vol. 5 — NY: Academic Press, 1971 — pp. 307—320
  10. 284. docviewer.yandex.ru. Дата обращения: 14 января 2022.
  11. Karin Zimmermann, Gundula Preinl, Horst Ludwig, Karl-Otto Greulich/Inhibition of hyaluronidase by dextransulfate and its possible application in anticancer treatment/Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 1983, Volume 105, Number 2, p.189-190

Литература
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.