Таргетная терапия

Таргетная терапия или молекулярно-таргетная («молекулярно-прицельная») терапия (англ. target «цель, мишень») является одним из значительных направлений медикаментозного лечения (фармакотерапии) рака; другими являются гормональная терапия и химиотерапия. Как вид молекулярной медицины, таргетная терапия блокирует рост раковых клеток с помощью вмешательства в механизм действия конкретных целевых (таргетных) молекул, необходимых для канцерогенеза и роста опухоли,[1] а не просто препятствуя размножению всех быстро делящихся клеток (как, например, делает традиционная химиотерапия). Поскольку большинство препаратов для таргетной терапии являются биофармацевтическими, синонимом таргетной терапии иногда служит термин биологическая терапия при использовании в контексте терапии рака (и, следовательно, таковая отличается от химиотерапии, то есть цитотоксической терапии). Тем не менее, эти методы могут использоваться в сочетаниях друг с другом, когда комплексы лекарственных средств на основе антител объединяют биологические и цитотоксические механизмы в одном таргетном препарате.

Таргетная терапия рака, как ожидается, будет более эффективной, чем прежние виды лечения, и менее вредной для нормальных клеток. Многие таргетные методы лечения являются примерами иммунотерапии (так как используют иммунные механизмы для терапевтических целей), разрабатываемой в области онкоиммунологии. Таким образом, являясь иммуномодуляторами, они представляют собой один из типов модификаторов биологического ответа.

Наиболее успешные таргетные методы лечения используют химические субстанции, которые нацелены или преимущественно нацелены на какой-либо белок или фермент, который несёт мутацию или другие генетические изменения, являющиеся специфичными для раковых клеток и не присутствуют в нормальной ткани хозяина. Одним из наиболее успешных молекулярных таргетных лекарственных препаратов является Гливек (Gleevec), который представляет собой ингибитор киназы с исключительной сродством к гибридному белку BCR-ABL, который является важным фактором онкогенеза при хроническом миелолейкозе. Несмотря на наличие целого ряда других показаний, Гливек является наиболее эффективным в отношении BCR-ABL. Другие примеры молекулярно-таргетных препаратов, подавляющих мутировавшие онкогены, включают PLX27892 который нацелен на мутантный B-Raf при меланоме.

Существуют таргетные препараты для лечения рака молочной железы, множественной миеломы, лимфомы, рака предстательной железы, меланомы и других раковых заболеваний[2].

Решающие эксперименты, которые показали, что молекулярно-прицельная терапия способна обратить развитие злокачественного фенотипа опухолевых клеток, проводились при лечении HER2 / NEU трансформированных клеток моноклональными антителами in vitro (в пробирке) и in vivo (на живом организме) в лаборатории Марка Грина, и их проведение освещалось с 1985 года[3].

Некоторые оспаривали применение термина, заявив, что такие препараты, как правило, недостаточно избирательны[4]. Таргетные лекарства также могли бы считаться «химиотерапией» или «нецитотоксической химиотерапией», так как в широком смысле «химиотерапия» означает "лечение химическими веществами" вообще. Однако в принятом медиками словоупотреблении термин «химиотерапия» в настоящее время в основном используется только для «традиционной» химиотерапии.

Виды таргетных препаратов

Основные категории таргетных препаратов в настоящее время основаны на двух типах веществ: малые молекулы (низкомолекулярные биологически активные вещества) и моноклональные антитела

Ингибиторы тирозинкиназы (малые молекулы)
Механизм действия иматиниба

Многие представляют собой ингибиторы тирозинкиназы.

  • Мезилат иматиниба (Гливек, также известный как STI-571) предназначен для лечения хронического миелолейкоза желудочно-кишечной стромальной опухоли и некоторых других видов рака. Ранние клинические испытания показывают, что иматиниб может быть эффективным в лечении dermatofibrosarcoma protuberans.
  • Гефитиниб (Иресса, также известный как ZD1839), нацелен на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) тирозинкиназы и одобрен в США для немелкоклеточного рака легких.
  • Эрлотиниб (торговое название Tarceva). Эрлотиниб ингибирует рецептор эпидермального фактора роста,[5] и обладает аналогичным механизмом действия с гефитинибом. Эрлотиниб показал увеличение выживаемости больных метастатическим немелкоклеточным раком легких, при использовании в качестве терапии второй линии. Из-за этого факта эрлотиниб пришел на замену гефитинибу при данном заболевании.
  • Сорафениб (Nexavar)[6]
  • Сунитиниб (Сутент)
  • Дазатиниб (Sprycel)
  • Лапатиниб (Tykerb)
  • Нилотиниб (Tasigna)
  • Бортезомиб (Velcade) является ингибитором протеасом, препаратом, вызывающим апоптоз; под действием его раковые клетки подвергаются клеточной гибели, так как он нарушает синтез их белков. Он одобрен в США для лечения множественной миеломы, которая не ответила на другие виды лечения.
  • Селективный модулятор рецептора эстрогена тамоксифен был описан как основа целенаправленной терапии.[7]
  • Ингибиторы Янус-киназы, например, одобренный FDA tofacitinib
  • ALK-ингибитор, например, кризотиниб[8]
  • Bcl-2 ингибиторы (например, обатоклакс на клинических испытаниях, навитоклакс и госсипол.[9]
  • Ингибиторы PARP (например, инипариб, Олапариб на клинических испытаниях)
  • Ингибитор PI3K (например, перифозин в фазе III клинических испытаний)
  • Апатиниб является селективным ингибитором VEGF рецептора 2 , который показывает обнадеживающую противоопухолевую активность в широком диапазоне злокачественных новообразований на клинических испытаниях.[10] Апатиниб в настоящее время в клинической разработке для лечения метастатического рака желудка, метастатического рака молочной железы и распространенного печеночноклеточного рака.[11]
  • АН-152 (AEZS-108, доксорубицин) связывающийся с [D-Lys (6)] -. ЛГРГ, Результаты клинических испытаний фазы II в отношении рака яичников[12]
  • Ингибиторы BRAF (вемурафениб[13], дабрафениб[14], LGX818) используются для лечения метастатической меланомы, развивающейся при мутации BRAF V600E
  • Ингибиторы MEK (киназы митоген-активируемой протеинкиназы, англ. itogen-activated protein kinase kinase) (траметиниб[15], MEK162) (англ. MEK inhibitors) используются в экспериментах, часто в сочетании с ингибиторами BRAF для лечения меланомы
  • Ингибиторы циклин-зависимой киназы (CDK), например, PD-0332991, LEE011 - на стадии клинических испытаний
  • Ингибиторы Hsp90 (англ. heat shock protein 90 inhibitors), некоторые на клинических испытаниях
  • Салиномицин[16][17] продемонстрировал эффективность в поражении раковых стволовых клеток при вызванных в лабораторных условиях и естественно развивающихся опухолях молочной железы у мышей.

Комплексные препараты малых молекул
  • Винтафолид[18] — комплексный лекарственный препарат малых молекул, состоящий из малых молекул, нацеленных на рецептор фолиевой кислоты. В настоящее время он находится на клинических испытаниях в отношении устойчивого к препаратам платины рака яичников (испытания PROCEED) и испытаниях фазы 2b (испытания TARGET) против немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ)[19].

Ингибиторы серин / треонин киназы (малые молекулы)

Моноклональные антитела

Несколько находятся в стадии разработки, а несколько было лицензировано FDA. Примеры лицензированных моноклональных антител включают в себя:

В настоящее время разрабатываются многие комплексные препараты «антитело-лекарственное средство» с (АЦП). См. также ADEPT (антитело-направляемые ферментные пролекарственные препараты).

Прогресс и будущее

В США действует Программа разработки молекулярных таргетных препаратов Национального института рака, направленная на выявление и оценку молекулярных мишеней, которые могут быть кандидатами на разработку лекарств.

Ссылки

См. также
  • История химиотерапии рака
  • Целевая доставка лекарств
  • Таргетная молекулярная терапия нейробластомы
  • Таргетная терапия рака легких
  • Лечение рака легких
  • Специфические ковалентные ингибиторы

Источники
  1. Definition of targeted therapy - NCI Dictionary of Cancer Terms.
  2. NCI: Targeted Therapy tutorials
  3. Perantoni A. O., Rice J. M., Reed C. D., Watatani M., Wenk M. L. Activated neu oncogene sequences in primary tumors of the peripheral nervous system induced in rats by transplacental exposure to ethylnitrosourea (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1987. — September (vol. 84, no. 17). — P. 6317—6321. — doi:10.1073/pnas.84.17.6317. — PMID 3476947.
    Drebin J. A., Link V. C., Weinberg R. A., Greene M. I. Inhibition of tumor growth by a monoclonal antibody reactive with an oncogene-encoded tumor antigen (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1986. — December (vol. 83, no. 23). — P. 9129—9133. — doi:10.1073/pnas.83.23.9129. — PMID 3466178.
    Drebin J. A., Link V. C., Stern D. F., Weinberg R. A., Greene M. I. Down-modulation of an oncogene protein product and reversion of the transformed phenotype by monoclonal antibodies (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1985. — July (vol. 41, no. 3). — P. 697—706. — doi:10.1016/S0092-8674(85)80050-7. — PMID 2860972.
  4. Zhukov N. V., Tjulandin S. A. Targeted therapy in the treatment of solid tumors: practice contradicts theory (англ.) // Biochemistry Mosc. : journal. — 2008. — May (vol. 73, no. 5). — P. 605—618. — doi:10.1134/S000629790805012X. — PMID 18605984.
  5. Katzel J. A., Fanucchi M. P., Li Z. Recent advances of novel targeted therapy in non-small cell lung cancer (англ.) // J Hematol Oncol : journal. — 2009. — January (vol. 2, no. 1). — P. 2. — doi:10.1186/1756-8722-2-2. — PMID 19159467.
  6. Lacroix, Marc. Targeted Therapies in Cancer (неопр.). — Hauppauge , NY: Nova Sciences Publishers, 2014. — ISBN 978-1-63321-687-7. Архивированная копия (недоступная ссылка). Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано 26 июня 2015 года.
  7. Jordan V. C. Tamoxifen: catalyst for the change to targeted therapy (англ.) // Eur. J. Cancer : journal. — 2008. — January (vol. 44, no. 1). — P. 30—38. — doi:10.1016/j.ejca.2007.11.002. — PMID 18068350.
  8. КРИЗОТИНИБ | Активные вещества. www.vidal.ru. Дата обращения: 21 января 2016.
  9. Warr M. R., Shore G. C. Small-molecule Bcl-2 antagonists as targeted therapy in oncology (англ.) // Curr Oncol : journal. — 2008. — December (vol. 15, no. 6). — P. 256—261. — PMID 19079626.
  10. Li J., Zhao X., Chen L., etal. Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN968D1 in patients with advanced malignancies (англ.) // BMC Cancer : journal. — 2010. — Vol. 10. — P. 529. — doi:10.1186/1471-2407-10-529. — PMID 20923544.
  11. Search of: apatinib - List Results - ClinicalTrials.gov
  12. Phase II study of AEZS-108 (AN-152), a targeted cytotoxic LHRH analog, in patients with LHRH receptor-positive platinum resistant ovarian cancer. (недоступная ссылка) (2010). Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано 23 марта 2012 года.
  13. Зелбораф (Zelboraf, вемурафениб) — лекарство, описание, инструкция, отзывы, цена, где купить препарат Зелбораф | Roche. www.roche.ru. Дата обращения: 21 января 2016.
  14. Дабрафениб (Tafinalar) и Траметиниб (Mekinist) – два новых препарата, одобренные FDA для лечения пациентов с меланомой. www.rosoncoweb.ru. Дата обращения: 21 января 2016.
  15. Melanoma Unit, Ltd. Траметиниб (Мекинист) (недоступная ссылка). assuta.melanomaunit.ru. Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано 30 января 2016 года.
  16. лечение онкологических заболеваний, антибиотик салиномицин, аутоантитела, иммуноферментные тест-системы, злокачественные клетки :: Деловой журнал :: Газета РБК (недоступная ссылка). www.rbcdaily.ru. Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано 26 января 2016 года.
  17. alexander. Противоопухолевая активность ионофорного антибиотика салиномицина: мишень – опухолевые стволовые клетки - Издательский дом РУССКИЙ ВРАЧ (недоступная ссылка). www.rusvrach.ru. Дата обращения: 21 января 2016. Архивировано 29 января 2016 года.
  18. Винтафолид » Клиническая фармация. Журнал. clinical-pharmacy.ru. Дата обращения: 21 января 2016.
  19. Merck, Endocyte in Development Deal
  20. Рош в России - Инструкция (Герцептин). www.roche.ru. Дата обращения: 21 января 2016.
  21. Pollack, Andrew. F.D.A. Panel Supports Avastin to Treat Brain Tumor, New York Times (31 марта 2009). Дата обращения 13 августа 2009.


This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.