Ингибитор циклин-зависимой киназы

Ингиби́тор цикли́н-зави́симой кина́зы (англ. Cdk inhibitor protein, CKI, CDI, CDKI) — белок, блокирующий активность циклин-зависимой киназы отдельно или циклин-зависимой киназы в комплексе с циклином. Обычно сдерживающая активность CKI приурочена к фазе G1 клеточного цикла. К тому же, активация CKI может происходить в ответ на повреждения ДНК или может быть вызвана внеклеточными ингибирующими сигналами[2].

Схема ингибирования комплекса циклин A-Cdk2
с участием ингибитора p27 из семейства Cip/Kip. Аминоконцевая часть белка p27 взаимодействует с гидрофобным участком циклина. Карбоксиконцевая часть p27 взаимодействует с циклин-зависимой киназой, при этом блокируется АТФ-связующая область каталитического участка Cdk2[1].

Большинство эукариотических организмов обладают ингибиторами циклин-зависимых киназ. В животных клетках выделяют два семейства CKI: Cip/Kip и INK4. Ингибиторы семейства Cip/Kip блокируют циклин-зависимую киназу в комплексе с циклином, а ингибиторы семейства INK4 блокируют отдельные циклин-зависимые киназы Cdk4 и Cdk6[2].

Строение и классификация

Большинство[~ 1] эукариот обладают ингибиторами циклин-зависимых киназ. При этом структурно ингибиторы CKI различаются для представителей разных таксонов. Ингибиторы циклин-зависимых киназ у животных подразделяются на два семейства на основе структурных и функциональных особенностей: Cip/Kip (англ. CDK interacting protein/kinase inhibitor protein — «белок, взаимодействующий с Cdk»/«белок, ингибирующий киназу») и INK4 (англ. inhibitor of kinase 4 — «ингибитор киназы 4»)[2].

Ингибиторы циклин-зависимых киназ, характерные для отдельных представителей модельных организмов[2]
Вид Название Альтернативное
название 		Гомологи Функции
S. cerevisiae Sic1 Rum1 Ингибирует S-Cdk и M-Cdk, блокирует активность Cdk в G1-фазе
Far1 Ингибирует G1/S-Cdk в ответ на феромоны спаривиния
S. pombe Rum1 Sic1 Ингибирует S-Cdk и M-Cdk, блокирует активность Cdk в G1-фазе
D. melanogaster Roughex/Rux Ингибирует S-Cdk и M-Cdk, блокирует активность Cdk в G1-фазе
Decapo/Dap Cip/Kip Ингибирует G1/S-Cdk, блокирует активность Cdk в G1-фазе
X. leavis Xic1 Kix1 Cip/Kip Ингибирует G1/S-Cdk и S-Cdk
H. sapiens p21 Cip1/Waf1 Cip/Kip Ингибирует G1/S-Cdk и S-Cdk, активирует циклин D-Cdk4
p27 Kip1 Cip/Kip Ингибирует G1/S-Cdk и S-Cdk, активирует циклин D-Cdk4
p57 Kip2 Cip/Kip Ингибирует G1/S-Cdk и S-Cdk, активирует циклин D-Cdk4
p15INK4b INK4 Ингибирует Cdk4 и Cdk6
p16INK4a INK4 Ингибирует Cdk4 и Cdk6
p18INK4c INK4 Ингибирует Cdk4 и Cdk6
p19INK4d INK4 Ингибирует Cdk4 и Cdk6

Функции
Схема ингибирования Cdk6 с участием INK4. Белок INK4 соединяется с циклин-зависимой киназой Cdk6 и смещает аминоконцевую долю киназы примерно на 15° относительно оси вращения. В итоге, деформируется каталитическая область Cdk6, а также снижается способность циклин-зависимой киназы к связыванию циклина[1].

На протяжении фазы G1 в растущей клетке блокируется активность циклин-зависимых киназ (англ. Cdk) до момента вступления клетки в очередной клеточный цикл. Сдерживание активности Cdk обеспечивается тремя контрольными механизмами. Во-первых, снижением экспрессии генов циклинов. Во-вторых, увеличением степени деградации циклинов. Наконец, к третьему типу сдерживания активности Cdk относятся ингибиторы CKI. Помимо обеспечения стабильного роста клетки в фазе G1 ингибиторы циклин-зависимых киназ участвуют в аресте клеточного цикла на стадии G1 в ответ на неблагоприятные внешние условия. К тому же события клеточного цикла могут блокироваться с участием CKI при повреждениях ДНК[2].

Ингибиторы циклин-зависимых киназ: Sic1 у почкующихся дрожжей, Rum1 у делящихся дрожжей и Rux у Drosophila — несмотря на структурные различия обладают как минимум тремя сходными функциональными особенностями. Во-первых, основными мишенями данных CKI являются митотические циклин-киназы (англ. M-Cdk) и циклин-киназы синтетической фазы клеточного цикла (англ. S-Cdk). В то же время указанные ингибиторы CKI не могут блокировать циклин-зависимые киназы, обеспечивающие переход клетки из фазы G1 в S-фазу (англ. G1/S-Cdk). Наконец, третьей характерной особенностью всех перечисленных ингибиторов CKI является способ их деактивации. Все они разрушаются после фосфорилирования со стороны активных циклин-зависимых киназ[2].

В животных клетках ингибиторы циклин-зависимых киназ разделяются на два основных семейства: Cip/Kip и INK4. Ингибиторы семейства INK4 блокируют циклин-зависимые киназы Cdk4 и Cdk6 регулирующие G1-фазу клеточного цикла. Ингибиторы семейства Cip/Kip блокируют циклин-зависимую киназу в комплексе с циклином. К основным субстратам Cip/Kip-ингибиторов относятся циклин-киназные комплексы G1/S-Cdk и S-Cdk, отвечающие, соответственно, за G1/S-переход и вступление в S-фазу[1].

Примечания
Комментарии
  1. Скорее всего, ингибиторы CKI имеются у всех эукариотических организмов[2].
Источники
  1. Morgan D. O., 2007, p. 41.
  2. Morgan D. O., 2007, p. 40.

Литература
  • Morgan D. O. The cell cycle: principles of control. — New science press, 2007. — P. 40-41. — 297 p. — ISBN 978-0-9539181-2-6.

This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.