Дазатиниб

Молекулярный механизм развития злокачественных заболеваний, против которых эффективен дазатиниб, заключается в следующем. В результате хромосомной транслокации происходит образование химерного гена BCR-ABL, кодирующего выработку химерной тирозинкиназы BCR-ABL. В отличие от нормальной киназы ABL, структурно изменённая киназа BCR-ABL оказывается постоянно активированной. Следствием этой постоянной активности является ускоренная пролиферация клеток и избегание апоптоза — то есть клетка приобретает признаки опухолевой клетки.

Дазатиниб — противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназ. Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, киназы SRC-семейства (SRC, LCK, YES, FYN), c-KIT, EPHA2, PDGFRβ и BTK[4]. C помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами киназы ABL. In vitro дазатиниб проявляет активность против лейкозных клеточных линий, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и BCR-ABL-положительного острого лимфобластного лейкоза. В условиях испытаний дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, связанную с мутациями киназы BCR-ABL, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности ABCB1 (т. е. при устойчивости к двум и более препаратам). На основании сравнительной оценки степени подавления биохимической активности тирозинкиназы BCR-ABL дикого (немутантного) типа и подавления роста Ph-позитивных клеток было показано, что в культуре дазатиниб в 325 раз активнее иматиниба и в 16 раз активнее нилотиниба. Исследование зависимости эффективности дазатиниба от типа мутаций BCR-ABL подтвердило его высокую эффективность при большинстве из них.

Препарат предназначен для применения при:

• хроническом миелолейкозe в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидном или миелоидном бластном кризе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
• Ph-положительном остром лимфобластном лейкозе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Таблетки следует проглатывать целиком. Доза и курс лечения препаратом зависит от заболевания и его характера, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Пациентам пожилого возраста изменение дозы препарата не требуется.

Ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нельфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Таких сочетаний следует избегать, в случае совместного применения дозу дазатиниба следует уменьшить на 20—40 мг/сут.Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Пациентам, получающим индукторы CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент. Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как альфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и производные спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.

Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении дазатинибом не следует назначать препараты, содержащие это растение. Одновременное применение дазатиниба и антацидов не рекомендуется. В случае необходимости назначения антацидов их следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приема дазатиниба. Вследствие длительного подавления секреции соляной кислоты на фоне приема блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов и ингибиторов протонной помпы (например, фамотидина и омепразола) возможно уменьшение концентрации дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется.

Имеется описание одного случая передозировки препарата дазатиниб (280 мг) пациентом с хроническим миелолейкозом, который не сопровождался клиническими симптомами и лабораторными отклонениями. Лечение: наблюдение, при необходимости — симптоматическая терапия.

Определение частоты побочных эффектов: часто (≥1% - <10%); иногда (≥0.1% - <1%). Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, рвота, запоры, боли в брюшной полости, воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), гастрит, колит, энтероколит, трещины в области анального отверстия, дисфагия, нарушения аппетита; иногда — эзофагит, язвы верхних отделов ЖКТ, непроходимость кишечника, панкреатит, холецистит, гепатит, холестаз, повышение активности трансаминаз, уровня билирубина, асцит.

Со стороны дыхательной системы: часто — легочные инфильтраты, пневмония, астма, отёк лёгких, плевральный выпот, кашель, одышка; иногда — бронхоспазм, острый респираторный дистресс-синдром, ретикулярная асфиксия.

Со стороны центральной нервной системы: часто — извращение вкуса, сонливость, обморок, тремор, судороги; иногда — амнезия, нарушение мозгового кровообращения, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны системы кроветворения: часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; иногда — снижение коагуляции, эритробластопения.

Со стороны костно-мышечной системы проявляется как миозит, мышечная слабость, мышечная скованность; иногда — тендинит, рабдомиолиз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — сердцебиение, стенокардия, кардиомегалия, инфаркт миокарда, приливы жара, снижение или повышение АД; иногда — перикардит, желудочковая тахикардия, острый коронарный синдром, миокардит, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — учащенное мочеиспускание, почечная недостаточность; иногда — протеинурия.

Со стороны половой системы: часто — гинекомастия; иногда — нарушения менструального цикла, снижение либидо.

Со стороны органов чувств: часто — конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, вертиго. Дерматологические реакции: часто — задержка жидкости (поверхностные отёки), алопеция, сухость кожи, угри, крапивница, дерматит (включая экзему), фотосенсибилизация, изменения ногтей, нарушения пигментации; иногда — язвенные поражения кожи, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Со стороны лабораторных показателей: часто — увеличение активности КФК , повышение уровня тропонина, гиперурикемия (синдром опухолевого лизиса); иногда — гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов, гипокальциемия, гипофосфатемия.

Прочие: часто — слабость, герпетическая инфекция, сепсис (включая фатальный); иногда — повышенная чувствительность.

• беременность;
• период грудного вскармливания (лактации);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью.

Дазатиниб выпускается в виде таблеток по 20, 50 и 70 мг, упакованных в полиэтиленовые флаконы и картонные пачки. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой "BMS" на одной стороне и циферным кодом «528» — на другой. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, Opadry белый (титана диоксид, гипромеллоза-6cP, макрогол 400). В упаковку препарата помещён контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.