Сиролимус

Основным преимуществом рапамицина перед кальциневриновыми ингибиторами является низкая токсичность по отношению к почкам. Пациенты, принимающие кальциневриновые ингибиторы в течение длительного времени, часто страдали ослаблением функций почек или даже хронической почечной недостаточностью. Этих синдромов удалось избежать, используя сиролимус вместо кальциневриновых ингибиторов. Особенно этот эффект был заметен при трансплантации почек больным с Гемолитикоуремическим синдромом, так как болезнь часто рецидивировала в случае использования кальциневриновых ингибиторов. Как бы то ни было, 7 октября 2008 года, FDA выпустило предупреждение о возможных нарушениях почечных функций, вызванных употреблением рапамицина. Также возможными побочными эффектами использования сиролимуса могут быть замедление заживления постоперацинных ран и тромбоцитопения. По этим причинам многие медицинские центры предпочитают назначать рапамицин не сразу после трансплантации, а только по прошествии нескольких недель.

Антипролиферативный эффект рапамицина также был использован для предотвращения рестеноза сосудов после их стентирования. Формирование слоя полимеризованного рапамицина на поверхности стентов уменьшает вероятность образования бляшек в стенированных сосудах и, следовательно, предотвращает их повторное сужение в период восстановления после операции. Тем не менее, предполагается, что такие стенты могут повышать вероятность риска сосудистого тромбоза.

Первые Сиролимус-выделяющие коронарные стенты начали выпускаться под маркой Cypher, сейчас выпускаются многими производителями.

Рапамицин используется в биологических исследованиях как агент для химически индуцированной димеризации. Для димеризации белков используются клеточные линии, экспрессирующие два гибридных белка, один из которых содержит FRB домен, а другой- FKBP домен. Такие гибридные белки димеризуются только в присутствии рапамицина. Этот метод позволяет контролировать и изучать локализацию и взаимодействия белков.

Одним из побочных эффектов использования сиролимуса при легочной трансплантации является риск развития интерстициального пневмонита. Механизм этого явления пока недостаточно изучен.

Как и любые иммунодепрессанты, рапамицин подавляет врожденные противораковые механизмы защиты нашего организма, что способствует развитию опухоли, которое было бы затруднено в обычных условиях. Есть данные, что у больных раком, принимавших рапамицин, скорость развития опухоли была выше, чем у больных с интактной иммунной системой. Тем не менее, многие научные работы указывают на то, что определенные дозы рапамицина могут усилить иммунный ответ организма на опухоли или даже вызвать их деградацию.

Рапамицин способен ингибировать не только mTORC1 комплекс, но и родственный комплекс mTORC2. Нарушение функций mTORC2 может привести к «диабетоподобным» синдромам, таким как нечувствительность к инсулину и ухудшение переносимости глюкозы.

В 2009 году в публикации журнала Nature было показано увеличение максимальной продолжительности жизни у мышей[12]. В эксперименте кормили рапамицином в количестве 14 ppm как молодых (9 месячных), так и уже пожилых (20 месячных - эквивалент 60 человеческим годам) особей. Так было показано, что наибольшая продолжительность жизни мышей, которым давали рапамицин, повысилась в среднем на 9 % у самцов и 14 % у самок[12].

Таким образом, рапамицин является первым фармакологическим агентом, для которого было показано, что он увеличивает продолжительность жизни млекопитающих. И как показали исследования[12][13][14] этот эффект не зависит от пола животного.

Увеличение продолжительности жизни не обязательно говорит о том, что старение замедлилось. Другим объяснением может быть ингибирование сокращающих жизнь патологий, таких как, например, злокачественные опухоли. Часто мыши умирают именно от злокачественных опухолей. Попытка понять почему мыши, которым давали рапамицин, живут дольше, показала, что основной причиной смерти (более 70%) у мышей являются именно опухоли. И рапамицин увеличивает продолжительность жизни благодаря своим антираковым свойствам, замедляя и ингибируя образование новых опухолей и разрастание старых[15][16][17].

В ходе старения большинство тканей и систем органов подвергаются характерным молекулярным, структурным и функциональным изменениям.

Оказалось, что принятие сиролимуса животными в течение относительно продолжительного времени (в течение 1 года в концентрации для которой было увеличение продолжительности жизни - 14 ppm) приводит к уменьшению объема и веса сердца[18]. Также рапамицин способствует увеличению количества эритроцитов у мышей, имеющих фенотип с уменьшенным количеством красных кровяных телец, причем, независимо от возраста[18].

Существует несколько характерных изменений (снижение трабекулярной костной системы и прогрессирование кифозных изменений в позвоночнике[19], происходящих в скелете организма в ходе его старения. Изучение этих признаков старения показало, что, похоже, рапамицин не влияет на скелет в целом и кости в частности, зато значительно улучшает биомеханические свойства сухожилий[19][20].

В ходе старения у мышей уменьшается желание разведывать территорию и в общем снижается двигательная активность[13][21]. Опыты, проведенные над молодыми (7 месяцев) и зрелыми (18 месяцев) особями, показали, что у мышей, которым давали рапамицин, моторные функции оказываются на более высоком уровне, чем у тех, кому его не давали[13]. Причем, это улучшение мышечной активности наблюдается как у молодых, так и взрослых особей.

У мышей с возрастом появляются проблемы со зрением, развивается катаракта в передней части глаза (65). Как показали исследования, рапамицин не способствует улучшению зрения у пожилых особей, а, возможно, даже негативно воздействует на конкретные черты строения глаза (меняет его плотность).

Оказалось, что у мышей рапамицин каким-то образом может влиять на количество Т клеток, причем похоже, что он может противодействовать возрастному изменению в их количестве[18]. Если говорить более подробно, то рапамицин способен приводить к уменьшению числа CD25+ CD4+ и CD44^hi T клеток и увеличивать γδ популяцию.

Было показано, что рапамицин способен увеличивать дыхательный обмен по крайней мере в одной из исследованных когорт[18], что, несомненно, заслуживает внимания и дальнейших исследований.

Существуют данные, что мыши, которые в эксперименте потребляли меньшее количество калорий на протяжении определенного периода времени, в среднем жили дольше. Поэтому некоторыми предполагается, что рапамицин замедляет общий метаболизм мышей, влияя на них также, как малокалорийные диеты. Для мышей, которые переходили на малокалорийную диету в возрасте 20 месяцев, наблюдался меньший эффект на продление средней продолжительности жизни, чем в случае с рапамицином. Не исключено, что рапамицин также может быть использован как антивозрастной препарат для пожилых людей; это удобно, так как не требует употребления препарата на протяжении всей жизни. Тем не менее, не стоит забывать, что высокие дозы рапамицина могут подавлять иммунную систему человека, делая его более подверженным инфекциям.

Использование классического физиологического опыта (лабиринта Барнса), показало, что рапамицин улучшает обучаемость и укрепляет память генетически измененных мышей[20].