Сунитиниб

Сунитини́б — противоопухолевое средство, низкомолекулярный ингибитор различных (более 80) тирозинкиназ, участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов[1][2].

Сунитиниб
Sunitinib
Химическое соединение
ИЮПАК N-[2-(диэтиламино)этил]-5-[(Z)-(5-фтор-1,2-дигидро-2-оксо-3H-индол-3-илиден)метил]-2,4-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид
Брутто-формула C22H27FN4O2
Молярная масса 398,474 г/моль;
532,561 г/моль (малат)
CAS 341031-54-7
PubChem 5329102
DrugBank DB01268
Состав
Классификация
Фармакол. группа Противоопухолевые средства —
ингибиторы протеинкиназ
АТХ L01XE04
Фармакокинетика
Биодоступн. не зависит от пищи
Связывание с белками плазмы 95 %
Метаболизм печень
Период полувывед. 40—60 часов (сунитиниб);
80—110 часов (метаболит)
Лекарственные формы
желатиновые капсулы по 12,5, 25 и 50 мг
Способы введения
Перорально
Другие названия
Сутент (Sutent®)
 Медиафайлы на Викискладе

Применяется для лечения почечно-клеточного рака, резистентных гастроинтестинальных стромальных опухолей и тяжёлых случаев рака поджелудочной железы.

В качестве средства, применяемого при терапии почечно-клеточного рака и гастроинтестинальных стромальных опухолей, сунитиниб был зарегистрирован в США в январе 2006 года (одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, FDA)[3]. В России зарегистрирован для лечения больных раком почки в августе 2007 года[4], а в 2012 году включён в Перечень ЖНВЛП[5].

Препарат Сутент

Сунитиниб составляет основу противоопухолевого препарата, выпускаемого под торговым названием Сутент (Sutent) фармацевтической компанией Pfizer, Inc. (США) и предназначенного для перорального приёма. Лекарственная форма — желатиновые капсулы; в роли действующего вещества выступает малат сунитиниба[6].

Механизм действия

Основной мишенью сунитиниба являются α- и β-рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR)[4]. Кроме того, он угнетает:

  • рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3);
  • рецепторы фактора стволовых клеток (KIT);
  • рецепторы Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT-3);
  • рецепторы колониестимулирующего фактора (CSF-1R);
  • рецепторы нейротрофического глиального фактора (RET).

Фармакокинетика

Сунитиниб применяется перорально в форме малата, в желатиновых капсулах, независимо от приёма пищи[7]. После приёма препарата максимальная концентрация сунитиниба в плазме крови достигается примерно через 6—12 часов после приёма; приём пищи на биодоступность сунитиниба не влияет. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного метаболита в плазме крови достигаются через 10—14 дней после начала приёма препарата. Связь сунитиниба и его метаболита с белками плазмы — 95 и 90 % соответственно[8].

Метаболизм сунитиниба происходит в основном в печени — за счёт окисления, опосредуемого изоферментом CYP3A4, в результате чего происходит образование основного активного метаболита (который дальше метаболизируется тем же изоферментом CYP3A4). Активность основного метаболита сходна с активностью самого сунитиниба. Доля циркулирующего в плазме активного метаболита составляет 23—37 % от величины площади под кривой «концентрация-время»[9].

Сунитиниб имеет период полувыведения 40—60 часов, его основной активный метаболит — 80—110 часов; выводится из организма преимущественно вместе с калом (60 %)[9][7].

Показания

Сунитиниб показан при[10]:

  • распространённом и (или) метастатическом почечно-клеточном раке (в том числе, при отсутствии эффекта от терапии цитокинами);
  • гастроинтестинальных стромальных опухолях при отсутствии эффекта от терапии иматинибом;
  • нерезектабельных или метастатических нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы[11].

Побочные эффекты

Ниже приводится перечень (неполный) основных нежелательных явлений, выявленных при применении сунитиба[12]. В зависимости от их характера и степени выраженности лечащий врач принимает решение:  о продолжении лечения данным препаратом с использованием стандартной либо сниженной дозировки (и применением — при необходимости — местной симптоматической терапии);  о приостановке приёма препарата на 7 или более дней;  о прекращении терапии сунитинибом.

Противопоказания

Основным противопоказанием является повышенная чувствительность к сунитинибу. Препарат не должны применять беременные женщины, поскольку для плода препарат потенциально опасен, обладая тератогенным действием и эмбриотоксичностью (в экспериментах на животных выявлена способность сунитиниба вызывать пороки развития). Не установлены эффективность и безопасность применения препарата для детей и кормящих матерей. Следует проявлять осторожность пациентам с артериальной гипертензией, кожными заболеваниями, наличием кровотечений в анамнезе, заболеваниями сердца, при почечной или печёночной недостаточности[9].

Лекарственное взаимодействие

Рекомендуется избегать одновременного приёма препарата с потенциальными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок), способными повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови; если этого сделать нельзя, может потребоваться уменьшение суточной дозы. Рекомендуется также избегать одновременного приёма с потенциальными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), способными понижать концентрацию сунитиниба в плазме крови; если этого сделать нельзя, может потребоваться поэтапное увеличение суточной дозы с тщательным мониторингом его переносимости[13].

Сунитиниб в таргетной терапии рака почки

Сунитиниб проявил себя — наряду с сорафенибом — как одно из наиболее многообещающих средств таргетной терапии почечно-клеточного рака. Эффективность данного средства изучалась, в частности, в двух исследованиях II фазы соответственно у 63 и 105 пациентов с метастатическим раком почки, которые не получили до этого положительного эффекта от терапии цитокинами. Частота частичных регрессий в данных исследованиях составила 40—43 %, стабилизации более чем на 3 месяца — 22—27 %. В исследованиях III фазы было показано, что применение сунитиниба приводило к более длительной безрецидивной выживаемости больных, чем терапия интерфероном-альфа[14].

Токсичность сунитиниба расценивается как умеренно выраженная; в то же время вопрос о профилактике и эффективной терапии токсических проявлений при терапии данным средством стоит весьма остро, поскольку (в отличие от рутинной терапии цитостатическими препаратами, которая осуществляется в ограниченные отрезки времени) лечение сунитинибом (и другими ингибиторами тирозинкиназ) носит непрерывный и длительный характер и продолжается иногда несколько лет. В этих условиях для врача весьма важны знание побочных эффектов применения сунитиниба, способов их профилактики и лечения, возможностей изменения дозы и режима назначения препарата, что позволяет минимизировать потребность в вынужденных перерывах таргетной терапии (чреватых бурным прогрессированием заболевания)[15].

Примечания
  1. «Клифар», Фармакологическое действие.
  2. Онкоурология. Фармакотерапия без ошибок, 2014, с. 116.
  3. FDA approves new treatment for gastrointestinal and kidney cancer. US Food and Drug Administration (2006). Дата обращения: 18 июня 2013. Архивировано 2 сентября 2013 года.
  4. Алексеев, Калпинский, 2008, с. 31.
  5. Распоряжение Правительства РФ от 7 декабря 2011 г. N 2199-р. Информационно-правовой портал Гарант.
  6. «Видаль», Описание препарата.
  7. По материалам фирмы-производителя: Patient Handbook
  8. Онкоурология. Фармакотерапия без ошибок, 2014, с. 132—133.
  9. Онкоурология. Фармакотерапия без ошибок, 2014, с. 133.
  10. «Клифар», Показания.
  11. «Видаль», Показания.
  12. «Видаль», Побочные эффекты.
  13. «Клифар», Взаимодействие.
  14. Алексеев, Шегай, 2007, с. 8.
  15. Алексеев, Калпинский, 2008, с. 31, 38.

Литература

Ссылки
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.