Сорафениб

Показания к применению Нексавара[9][8]>:

• метастатический почечно-клеточный рак;
• печёночно-клеточный рак;
• местно-распространённый или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.

Рекомендуемая суточная доза сорафениба — 800 мг (4 таблетки). Принимают его в два приёма (2 раза по 2 таблетки) — либо в промежутках между приёмами пищи, либо вместе с ней (при этом содержание жира в пище может быть низким или умеренным, но не высоким); таблетки проглатывают, запивая их стаканом воды[10].

После приёма таблеток Нексавара максимальная концентрация сорафениба в плазме крови достигается примерно через 3 часа; допускается приём препарата как натощак, так и вместе с пищей, характеризующейся умеренным содержанием жира (если содержание жира в пище велико, биодоступность сорафениба снижается примерно на 30 %). Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются через 7 дней после начала приёма препарата. Связь с белками — 99,5 %[11].

Метаболизм сорафениба происходит в основном в печени — за счёт окисления (опосредуется изоферментом CYP3A4) и глюкуронирования (опосредуется изоферментом UGT1A9). Метаболиты сорафениба (всего их идентифицировано 8, основной — пиридин N-оксид) циркулируют в плазме наряду с ним самим (в равновесном состоянии их концентрация составляет от 15 до 30 % по отношению к концентрации самого сорафениба) и проявляют сходную с ним активность[11][12].

Сорафениб имеет период полувыведения 24—48 часов; за две недели выводится из организма практически полностью (80 % — преимущественно в неизменённой форме с калом, 20 % — в форме глюкуронидов с мочой). Не выявлено влияния снижения почечной функции и функций печени на фармакокинетику сорафениба, однако у больных с тяжёлыми нарушениями функции печени фармакокинетика не изучалась[10].

Основным противопоказанием при применении Нексавара служит повышенная чувствительность к сорафенибу. Препарат не должны применять беременные женщины, поскольку для плода препарат потенциально опасен, обладая тератогенным действием и эмбриотоксичностью (в экспериментах на животных выявлена способность сорафениба вызывать пороки развития). Не установлены эффективность и безопасность применения препарата для детей и кормящих матерей. Следует проявлять осторожность при приёме Нексавара пациентами с артериальной гипертензией, кожными заболеваниями, наличием кровотечений в анамнезе, при нестабильной стенокардии или перенесённом инфаркте миокарда, а также при терапии совместно с иринотеканом и доцетакселом[11][12].

Ниже приводится перечень (неполный) основных нежелательных явлений, выявленных при применении Нексавара[9]. В зависимости от их характера и степени выраженности лечащий врач принимает решение:

• о продолжении лечения данным препаратом с использованием стандартной либо сниженной дозировки (и применением — при необходимости — местной симптоматической терапии);
• о приостановке приёма препарата на 7 или более дней;
• о прекращении терапии Нексаваром.

В перечне упоминание каждого из данных нежелательных побочных эффектов сопровождается:  пометкой «очень часто» — если частота возникновения эффекта больше 10 %;  пометкой «часто» — если она лежит в пределах от 1 до 10 %;  пометкой «нечасто» — если она лежит в пределах от 0,1 до 1 %[13].

Перечень побочных эффектов:

• со стороны кожи:  очень часто — кожная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизэстезия, эритема, кожный зуд, алопеция;  часто — сухость кожи, шелушение кожи, акне, эксфолиативный дерматит;  нечасто — экзема, мультиформная эритема, фолликулит;
• со стороны системы пищеварения:  очень часто — диарея, тошнота, рвота, боли в животе;  часто — стоматит, диспепсия, запор;  нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, холецистит, повышение уровня билирубина;
• со стороны системы кроветворения:  очень часто — лимфопения;  часто — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
• со стороны дыхательной системы:  часто — охриплость;  нечасто — ринорея, пневмония;
• со стороны сердечно-сосудистой системы:  очень часто — кровотечения[14], повышение артериального давления;  часто — застойная сердечная недостаточность, «приливы» крови к лицу;  нечасто — гипертонический криз, ишемия или инфаркт миокарда;
• со стороны эндокринной системы:  нечасто — гипотиреоз, гипертиреоз;
• со стороны нервной системы:  часто — периферическая сенсорная нейропатия, обратимый энцефалопатический синдром;
• прочие:  очень часто — повышенная утомляемость, боли в ротовой полости, головные боли;  часто — астения, гриппоподобный синдром.

Потенциальные индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) способны повышать метаболизм и снижать концентрацию сорафениба в плазме крови. Взаимодействие с варфарином (субстрат изофермента CYP2C9) не является клинически значимым. Возможно повышение концентрации субстратов изофермента CYP2B6 (в т. ч. бупропиона, циклофосфамида, эфавиренза, ифосфамида, метадона) и CYP2C8 (паклитаксела, амодиахина, репаглинида). Сорафениб ингибирует активность УДФ-глюкуронилтрансфераз — UGT1A1 и UGT1A9. Повышает AUC доксорубицина на 21 %, доцетаксела на 36—80 %, иринотекана на 26—42 %, активного метаболита иринотекана на 67—120 %[12].