Токсин иммуно-коньюгат

Токсин иммуно-коньюгат ("конъюгат антитело-препарат" или "конъюгат антитело-лекарственное средство", англ. Antibody-drug conjugate, ADC) — класс лекарственных средств, предназначенный для направленного лечения онкологических заболеваний. В отличие от химиотерапии, где действию токсина подвергаются все клетки (раковые и здоровые), токсин иммуно-коньюгаты предназначены для распознавания только опухолевых клеток и дальнейшего их уничтожения, при этом не воздействуя на здоровые клетки. По состоянию на 2019 год около 60 фармацевтических компаний разрабатывают токсин иммуно-коньюгаты[1].

Структура молекулы токсина

Механизм действия

Токсин иммуно-коньюгат — это молекула антитела, к которой химически присоединены цитотоксины[2]. Антитело распознает антиген (мишень) на поверхности клетки, который, в идеале, присутствует только на опухолевых клетках. В реальности же в качестве мишени используют антигены, которых во много раз больше на поверхности раковой клетки по сравнению со здоровой. Антитело прикрепляется к антигену, что запускает каскад биохимических реакций, приводящих к поглощению клеткой (эндоцитоз) комплекса антигена и антитела вместе со связанным токсином. После того, как токсин иммуно-коньюгат попал внутрь клетки, токсин связывается с местом своего действия, что приводит к гибели клетки. Направленная терапия ограничивает побочные эффекты (то есть гибель здоровых клеток), что дает более широкое терапевтическое окно, чем другие химиотерапевтические агенты.

В качестве антитела (antibody) для создания токсин иммуно-коньюгатов широко используют:

В настоящее время в качестве токсинов (drug) используют вещества, которые связываются с микротрубочками и являются ингибиторами митоза клеток (эмтанзин и ауристатин)[3], или вещества, способные связываться с ДНК, что приводит к смерти клетки (калихемицин, озогамицин и пирролобензодиазепин). Другим видом токсинов являются радиоактивные вещества[4].

Еще одним компонентом токсин иммуно-коньюгата является линкер (linker) представляющий собой небольшой участок цепи атомов, соединяющий антитело и токсин посредством химических связей. Чаще всего линкеры в своем составе имеют дисульфид, гидразон, тиоэфир или пептид. Существуют и другие, более уникальные линкеры. Стабильная связь между антителом и токсином является важным компонентом токсин иммуно-коньюгата. Стабильный линкер гарантирует доставку токсина к раковой клетке, что позволяет ограничить действующую дозу препарата и, таким образом, его безопасность. Если линкер нестабилен, это приведет к преждевременной диссоциации токсин иммуно-коньюгата, и токсин не достигнет опухолевой клетки.

Лекарственные препараты доступные на рынке

На начало 2020 года несколько лекарственных средств, представляющих собой токсин иммуно-коньюгаты, используются для клинического употребления, например:

См. также

Примечания

  1. Kanoko Matsuyama. Drug to replace chemotherapy may reshape cancer care — BNN Bloomberg (англ.). BNN (11 июня 2019). Дата обращения: 25 мая 2020.
  2. Olivier, Kenneth J., Jr, 1968- editor Hurvitz, Sara A., 1970- editor. Antibody-drug conjugates : fundamentals, drug development, and clinical outcomes to target cancer. — John Wiley & Sons, Inc, 2017. — ISBN 978-1-119-06068-0, 1-119-06068-0, 2016032954.
  3. M. Lopus, E. Oroudjev, L. Wilson, S. Wilhelm, W. Widdison. Maytansine and Cellular Metabolites of Antibody-Maytansinoid Conjugates Strongly Suppress Microtubule Dynamics by Binding to Microtubules // Molecular Cancer Therapeutics. — 2010-10-01. Т. 9, вып. 10. С. 2689–2699. ISSN 1538-8514 1535-7163, 1538-8514. doi:10.1158/1535-7163.mct-10-0644.
  4. Christian Wulbrand, Christof Seidl, Florian C. Gaertner, Frank Bruchertseifer, Alfred Morgenstern. Alpha-Particle Emitting 213Bi-Anti-EGFR Immunoconjugates Eradicate Tumor Cells Independent of Oxygenation // PLoS ONE. — 2013-05-28. Т. 8, вып. 5. С. e64730. ISSN 1932-6203. doi:10.1371/journal.pone.0064730.
  5. Philip R. Hamann, Lois M. Hinman, Irwin Hollander, Carl F. Beyer, Delores Lindh. Gemtuzumab Ozogamicin, A Potent and Selective Anti-CD33 Antibody−Calicheamicin Conjugate for Treatment of Acute Myeloid Leukemia // Bioconjugate Chemistry. — 2002-01. Т. 13, вып. 1. С. 47–58. ISSN 1520-4812 1043-1802, 1520-4812. doi:10.1021/bc010021y.
  6. Joseph A. Francisco, Charles G. Cerveny, Damon L. Meyer, Bruce J. Mixan, Kerry Klussman. cAC10-vcMMAE, an anti-CD30–monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity // Blood. — 2003-08-15. Т. 102, вып. 4. С. 1458–1465. ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020. doi:10.1182/blood-2003-01-0039.
  7. Manu Lopus. Antibody-DM1 conjugates as cancer therapeutics // Cancer Letters. — 2011-08. Т. 307, вып. 2. С. 113–118. ISSN 0304-3835. doi:10.1016/j.canlet.2011.03.017.
  8. John F. DiJoseph, Douglas C. Armellino, Erwin R. Boghaert, Kiran Khandke, Maureen M. Dougher. Antibody-targeted chemotherapy with CMC-544: a CD22-targeted immunoconjugate of calicheamicin for the treatment of B-lymphoid malignancies // Blood. — 2004-03-01. Т. 103, вып. 5. С. 1807–1814. ISSN 1528-0020 0006-4971, 1528-0020. doi:10.1182/blood-2003-07-2466.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.