Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы

Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) — ферменты, катализирующие поли-АДФ-рибозилирование, один из видов посттрансляционной модификации белков.

АДФ-рибоза
Никотинамидадениндинуклеотид

Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (КФ 2.4.2.30 в Международной классификации ферментов) относятся к подклассу пентозилтрансфераз (КФ 2.4.2) класса гликозилтрансфераз (КФ 2.4)[1] и катализируют реакцию переноса АДФ-рибозила (остатка аденозиндифосфат-рибозы) на поли-АДФ-рибозильную цепь, связываемую с белком, в которой донором АДФ-рибозы является никотинамидадениндинуклеотид (НАД+)[2]:

НАД+ + (АДФ-D-рибозил)n-Акцептор (АДФ-D-рибозил)n+1 + никотинамид

Акцепторами для разных PARP являются разные белки-субстраты, вследствие чего эти ферменты имеют различные физиологические функции[3][4][5]. В отличие от PARP, которые используют для модификации одного акцептора несколько молекул НАД+ и синтезируют поли-АДФ-рибозу, ферменты, катализирующие моно-АДФ-рибозилирование, не относятся к суперсемейству PARP и имеют в номенклатуре ферментов другой порядковый номер.

Наиболее известным представителем суперсемейства является фермент PARP-1, участвующий в репарации повреждений ДНК и ремоделировании хроматина за счет поли-АДФ-рибозилирования гистонов. Поскольку при апоптозе ДНК подвергается расщеплению, каспазы расщепляют и тем самым инактивируют PARP-1, предотвращая репарацию расщепляемой ДНК.

Клиническое значение и ингибиторы PARP

В некоторых случаях нарушения в комплексе репарации ДНК приводят к канцерогенезу. Так, например, у человека мутации генов-онкосупрессоров BRCA1 и BRCA2 (англ. breast cancer susceptibility protein), кодирующих белки, участвующие в репарации ДНК, ведут к возникновению рака молочной железы. Подавление активности PARP-1 при химиотерапии в этом случае ведет к апоптозу клеток, ДНК которых повреждена цитостатическими препаратами[6]. В настоящее время ряд ингибиторов PARP (велипариб, инипариб, олапариб, рукапариб) проходят клинические испытания в качестве противораковых препаратов.

Гены PARP человека и кодируемые ими ферменты

У человека имеется 16 генов, кодирующих эти ферменты, образующие одно суперсемейство[7][8], все они имеют гомологичный каталитический домен и, по-видимому, происходят от одного предкового фермента.

Ген Хромосома Код доступа в базе данных UniProt Максимальная длина полипептида (а.о.)* Максимальная расчетная масса продукта (кДа)* Альтернативные наименования продукта Домены, кроме каталитического Примечания
PARP-1 1q41-42 P09874 1014 113 ADPRT, PPOL BRCT, PARP-регуляторный, ДНК-связывающий
PARP-2 14q11.2 Q9UGN5 583* 66* ADPRT2, ADPRTL2 PARP-регуляторный
PARP-3 3p21 Q9Y6F1 533 60 ADPRT3, ADPRTL3
PARP-4 13q11 Q9UKK3 1724 193 ADPRTL1, KIAA0177, PARPL, VPARP BRCT, VIT, VWFA
PARP-5a 8p23.1 O95271 1327* 142* TNKS1, танкираза 1 анкириновый, SAM
PARP-5b 10q23.03 Q9H2K2 1166 127 TNKL, TNKS2, танкираза 2 анкириновый, SAM
PARP-6 15q22.3 Q2NL67 630* 71* обнаружен транскрипт, белок неохарактеризован
PARP-7 3q25.31 Q7Z3E1 657 76 TIPARP ДНК-связывающий, WWE
PARP-8 5q11.2 Q8N3A8 854* 96*
PARP-9 3q13-q21 Q8IXQ6 854* 96* BAL macro
PARP-10 8q24.3 Q53GL7 1025 110
PARP-11 12p13.3 Q9NR21 331* 39* C12orf6 WWE
PARP-12 7q34 Q9H0J9 701 79 ZC3HDC1 ДНК-связывающий, WWE
PARP-14 3q21.1 Q460N5 1720* 194* BAL2, KIAA1268 macro, WWE
PARP-15 3q21.1 Q460N3 656* 73* BAL3 macro
PARP-16 15q22.2 Q8N5Y8 322* 36* C15orf30 обнаружен транскрипт, белок неохарактеризован

*Обозначены продукты генов, для которых также известны изоформы меньшей длины и молекулярной массы.

Примечания
  1. EC 2.4.2.30 // IUBMB Enzyme Nomenclature
  2. Нилов, ДК; Пушкарев, СВ; Гущина, ИВ; Манасарян, ГА; Кирсанов, КИ; Швядас, ВК (2020). “Моделирование фермент-субстратных комплексов поли(ADP-рибозо)полимеразы 1 человека”. Биохимия. 85: 116–125. DOI:10.31857/S0320972520010091.
  3. Piskunova TS, Yurova MN, Ovsyannikov AI, Semenchenko AV, Zabezhinski MA, Popovich IG, Wang ZQ, Anisimov VN. Deficiency in Poly(ADP-ribose) Polymerase-1 (PARP-1) Accelerates Aging and Spontaneous Carcinogenesis in Mice. Curr Gerontol Geriatr Res. 2008:754190. Epub 2008 Apr 14. PMID 19415146
  4. Espinoza LA, Smulson ME, Chen Z. Prolonged poly(ADP-ribose) polymerase-1 activity regulates JP-8-induced sustained cytokine expression in alveolar macrophages. Free Radic Biol Med. 2007 May 1;42(9):1430-40. Epub 2007 Feb 1. PMID 17395016
  5. Zerfaoui M, Suzuki Y, Naura AS, Hans CP, Nichols C, Boulares AH. Nuclear translocation of p65 NF-kappaB is sufficient for VCAM-1, but not ICAM-1, expression in TNF-stimulated smooth muscle cells: Differential requirement for PARP-1 expression and interaction. Cell Signal. 2008 Jan;20(1):186-94. Epub 2007 Oct 12. PMID 17993261
  6. Joseph A.; De Soto; Chu-Xia Deng. PARP-1 inhibitors: are they the long-sought genetically specific drugs for BRCA1/2-associated breast cancers? (англ.) // International Journal of Medical Sciences : journal. — 2006. — 15 July (vol. 3, no. 4). — P. 117—123. — ISSN 1449-1907.
  7. Ame J. C., Spenlehauer C., de Murcia G. The PARP superfamily. Bioessays 2004; 26: 882—893.
  8. Manasaryan, G; Suplatov, D; Pushkarev, S; Drobot, V; Kuimov, A; Švedas, V; Nilov, D (2021). “Bioinformatic analysis of the nicotinamide binding site in poly(ADP-ribose) polymerase family proteins”. Cancers. 13: 1201. DOI:10.3390/cancers13061201. PMID 33801950.


Ссылки
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.