Капикуа

Белок капикуа эволюционно консервативен — отмечается схожесть его структуры у червя Caenorhabditis elegans и у человека. В организме выявляются две изоформы белка, короткая (CIC-S) и длинная (CIC-L), отличающиеся формой амино-конца. Белок содержит два эволюционно-консервативных домена: HMG-box (high-mobility group box) и домен C1 (C1 domain) – совместно эти домены распознают определенные октамерные последовательности нуклеотидов ДНК.[1] Также капикуа содержит сигнал ядерной локализации, позволяющий ему перемещаться в ядро клетки.

Схематическое представление длинной и короткой форм человеческого белка капикуа (CIC). Длинная форма, CIC-L, отличается более длинным N-концом. На схеме отмечены аминокислотные участки, отвечающие за взаимодействие CIC с атаксином-1 (ATXN1), белком 14-3-3, ERK, а также домен HMG-box, сигнал ядерной локализации, сайт фосфорилирования, опосредуемого c-Src, и домен C1. Из обзора Yoontae Lee, 2020 год.[1]

Нарушение эмбрионального развития у дрозофилы при мутации, нарушающей 4 аминокислотных остатка в домене C1 гена CIC. Показаны эмбриональные кутикулы. У самки с мутацией cic⁴ (внизу) подавлено образование сегментов брюшка и туловища. Из работы Marta Fores et al., 2017.[2]

Ген CIC был впервые идентифицирован в 2000 году в организме мухи-дрозофилы.[1] Было показано, что он кодирует транскрипционный репрессор, участвующий в регулировке процессов эмбриогенеза. Ученые установили, что мутация, при которой у мушки не развиваются брюшные сегменты, но присутствуют сегменты головы и хвоста, поражает ген CIC, отсюда происходит и название гена — «capicua» по-каталански означает «голова-и-хвост».

В 2017 году было показано, что мутации гена CIC могут вызывать расстройство под названием «аутосомно-доминантная умственная отсталость 45» (англ. mental retardation, autosomal dominant-45, MRD-45).[3]

Опухоли

Первичная опухоль (саркома) с химерностью CIC-DUX4 у 9-летней девочки. Окраска гематоксилином и эозином. Фрагмент иллюстрации из Nakai et al., 2019.[4]

При многих типах рака CIC является супрессором опухоли.[1] И напротив, в опухолях некоторых типов обнаруживаются мутации гена CIC. По состоянию на 2020 год, опухолевые мутации CIC наиболее часто отмечались при олигодендроглиоме.[1] Геномная транслокация, приводящая к образованию гибридного белка, состоящего частично из CIC, частично из DUX4, способна вызывать агрессивную разновидность «Юинг-подобной» саркомы.[5]

В то время как в своей нормальной форме капикуа подавляет экспрессию генов, образуемые с его участием гибридные белки, связанные с развитием опухолей, предположительно теряют эту функцию. Так, например, обстоит дело в случае с химерным белком CIC-DUX4, который является уже не репрессором, а активатором генов.[6]

• FOLR1 — капикуа оказывает влияние на экспрессию фолатного рецептора-альфа, а мутации CIC предположительно приводят к церебральной фолатной недостаточности[7]
• ATXN1 — капикуа образует комплекс с белком атаксин-1 («комплекс ATXN1-CIC»), важный для правильного формирования структур мозга.[3]
• DUX4 – отмечается образование химерных белков CIC-DUX4 в опухолях.[3]
• FOXO4 – отмечается образование химерных белков CIC-FOXO4 в опухолях.[6]
• NUTM1 – отмечается образование химерных белков CIC-NUTM1 в опухолях.[6]
• LEUTX – отмечается образование химерных белков CIC-LEUTX в опухолях.[6]

• «Регулировка и функции Капикуа у млекопитающих» (англ.) — обзор в открытом доступе по свободной лицензии, журнал Experimental & Molecular Medicine, 2020 год.[1]

• Making heads or tails – the emergence of capicua (CIC) as an important multifunctional tumour suppressor - обзор роли CIC в развитии раковых заболеваний, в открытом доступе, 2020 год.[6]

• De novo мутации гена CIC, вызывающие потерю функции гена, способствуют развитию церебральной фолатной недостаточности через снижение экспрессии FOLR1 — русский перевод исследования, осуществленного в 2020 году.[7]

• Mental retardation, autosomal-dominant, MRD-45 - "Умственная отсталость, аутосомно-доминантная, тип 45" — запись в генетическом каталоге OMIM.