Каннабиноидные рецепторы

Каннабиноидные рецепторы — класс клеточных рецепторов, принадлежащих суперсемейству G-протеинсвязанных мембранных рецепторов[1][2]. Каннабиноидные рецепторы имеют три типа лигандов:

  • эндоканнабиноиды (анандамид и 2-арахидоноилглицерин), образующиеся в основном в сосцевидных телах лимбической системы головного мозга;
  • фитоканнабиноиды (ТГК и некоторые другие соединения);
  • синтетические каннабиноиды (HU-210).
Структура CB1 и CB2

История открытия

Впервые выявлены в 1988 г. группой исследователей из St. Louis University Medical School, США с использованием меченого тритием синтетического каннабиноида CP-55,940 в головном мозге крыс, при этом наблюдался только один тип сайтов связывания CP-55,940 и отмечено конкурентное связывание CP-55,940 и Δ-9-тетрагидроканнабинола[3]

Типы каннабиноидных рецепторов и их локализация

В настоящее время хорошо изучены два типа каннабиноидных рецепторов млекопитающих: CB1 и CB2.[4][5]

Рецептор CB1 экспрессируется, главным образом, в центральной и периферической нервной системе, но также в лёгких, почках и печени. Концентрация рецепторов CB1 наблюдается в ЦНС (кора головного мозга, гиппокамп, мозжечок, хвостатое ядро полосатого тела, ретикулярная часть чёрной субстанции). CB1-рецепторы в значительно меньших концентрациях присутствуют также и в периферической нервной системе, в том числе и периферических ганглиях, гипофизе, надпочечниках, сердце.

Рецепторы СВ2 были впервые обнаружены в селезёнке, затем в других железистых тканях (поджелудочной железе, яичниках и т. д.).Рецептор CB2 преимущественно экспрессируется в иммунокомпетентных[6] и гемопоэтических клетках.[7]

Имеются свидетельства о существовании новых каннабиноидных рецепторов[8]. Предполагается, что новый класс каннабиноидных рецепторов может экспрессироваться в эндотелиальных клетках и в ЦНС. В 2007 было описано связывание ряда каннабиноидов с G-протеинсвязанным мембранным рецептором GPR55, локализованным в мозге.[9]

Аминокислотная последовательность CB1 и CB2 рецепторов имеют около 44 % сходства.[10][11] Если сравнивать только трансмембранные участки рецепторов, аминокислотное сходство рецепторов составит приблизительно 68 %.[2] Каннабиноиды связываются с рецепторами стереоселктивно. Разработаны селективные синтетические каннабиноиды, которые теоретически могут оказаться полезны при лечении некоторых заболеваний, в частности, ожирения и других метаболических нарушений.[12]

Предполагается, что каннабиноидные рецепторы уникальны для типа Хордовые (Chordata). Хотя ферменты, вовлечённые в биосинтез и инактивацию эндоканнабиноидов, а также белки, участвующие в эндоканнабиноидном сигналинге (включая мишени рецепторов CB1/2), широко распространены среди животных.[13]

Лиганды и эффекты

В естественном состоянии данные рецепторы активируются анандамидами и способствуют торможению гиперактивности, вызванной избытком дофамина. Введение в организм экзогенных каннабиноидов (например, тетрагидроканнабинола) воздействует на СВ1 аналогичным образом, но значительно более интенсивно. В отличие от СВ1, рецепторы CB2 хорошо связывают экзогенные каннабиноиды, но демонстрируют низкое сродство с анандамидами.

Сродство (аффинность) и избирательность (селективность) связывания каннабиноидов рецепторами
Сродство к CB1 (Ki) Эффективность к CB1 Сродство к CB2 (Ki) Эффективность к CB2 Тип References
Анандамид 78 nM Полный агонист 370 nM ? Эндогенный
N-Арахидоноил дофамин ? Агонист ? ? Эндогенный
2-арахидоноилглицерол ? Полный агонист ? ? Эндогенный
2-Арахидонил глицерил эфир 21 nM Полный агонист 480 nM Полный агонист Эндогенный
Δ-9-Тетрагидроканнабинол 10 nM Частичный агонист 24 nM Частичный агонист Фитогенный [14][14]
Галлат эпигаллокатехина (EGCG) 33,6 μM Агонист >50 μM ? Фитогенный
Янгонин 0,72 μM ? > 10 μM ? Фитогенный [15]
AM-1221 52,3 nM Агонист 0,28 nM Агонист Синтетический [16]
AM-1235 1,5 nM Агонист 20,4 nM Агонист Синтетический [17]
AM-2232 0,28 nM Агонист 1,48 nM Агонист Синтетический [17]
UR-144 150 nM Агонист 1,8 nM Полный агонист Синтетический [18]
JWH-007 9,0 nM Агонист 2,94 nM Агонист Синтетический [19]
JWH-015 383 nM Агонист 13,8 nM Агонист Синтетический [19]
JWH-018 9,00 ± 5,00 nM Полный агонист 2,94 ± 2,65 nM Полный агонист Синтетический

Примечания
  1. Howlett A. C. The cannabinoid receptors (англ.) // Prostaglandins & Other Lipid Mediators. — 2002. — 1 August (vol. 68—69). — P. 619—631. — ISSN 1098-8823. — doi:10.1016/S0090-6980(02)00060-6. — PMID 12432948.
  2. Sylvaine G, Sophie M, Marchand J, Dussossoy D, Carriere D, Carayon P, Monsif B, Shire D, LE Fur G, Casellas P (1995). «Expression of Central and Peripheral Cannabinoid Receptors in Human Immune Tissues and Leukocyte Subpopulations». Eur. J. Biochem. 232 (1): 54-61. doi:10.1111/j.1432-1033.1995.tb20780.x. PMID 7556170.
  3. Devane W.A. et al. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Molecular Pharmacology, 1988 Nov;34(5):605-13.
  4. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI (1990). «Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA». Nature. 346 (6284): 561-4. doi:10.1038/346561a0. PMID 2165569.
  5. Gérard CM, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M (1991). «Molecular cloning of a human cannabinoid receptor which is also expressed in testis». Biochem. J. 279 (Pt 1): 129-34. doi:10.1042/bj2790129. PMC 1151556 . PMID 1718258.
  6. Yurii Saroz, Dan T. Kho, Michelle Glass, Euan Scott Graham, Natasha Lillia Grimsey. Cannabinoid Receptor 2 (CB 2 ) Signals via G-alpha-s and Induces IL-6 and IL-10 Cytokine Secretion in Human Primary Leukocytes (англ.) // ACS Pharmacology & Translational Science. — 2019-10-19. — P. acsptsci.9b00049. — ISSN 2575-9108 2575-9108, 2575-9108. — doi:10.1021/acsptsci.9b00049.
  7. Pacher P., Mechoulam R. Is lipid signaling through cannabinoid 2 receptors part of a protective system? (англ.) // Prog Lipid Res. : journal. — 2011. — Vol. 50, no. 2. — P. 193—211. — doi:10.1016/j.plipres.2011.01.001. — PMID 21295074.
  8. Begg M, Pacher P, Bátkai S, Osei-Hyiaman D, Offertáler L, Mo FM, Liu J, Kunos G (2005). «Evidence for novel cannabinoid receptors». Pharmacol. Ther. 106 (2): 133-45. doi:10.1016/j.pharmthera.2004.11.005. PMID 15866316.
  9. Ryberg E, Larsson N, Sjögren S, Hjorth S, Hermansson NO, Leonova J, Elebring T, Nilsson K, Drmota T, Greasley PJ (2007). «The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor». Br. J. Pharmacol. 152 (7): 1092—1101. doi:10.1038/sj.bjp.0707460. PMC 2095107 . PMID 17876302.
  10. D; Latek; Kolinski, M; Ghoshdastider, U; Debinski, A; Bombolewski, R; Plazinska, A; Jozwiak, K; Filipek, S. Modeling of ligand binding to G protein coupled receptors: Cannabinoid CB1, CB2 and adrenergic β 2 AR (англ.) // Journal of Molecular Modeling : journal. — 2011. — Vol. 17, no. 9. — P. 2353—2366. — doi:10.1007/s00894-011-0986-7. — PMID 21365223.
  11. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M (1993). «Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids». Nature. 365 (6441): 61-65. doi:10.1038/365061a0. PMID 7689702.
  12. Kyrou I., Valsamakis G., Tsigos C. The endocannabinoid system as a target for the treatment of visceral obesity and metabolic syndrome (англ.) // Ann. N. Y. Acad. Sci. : journal. — 2006. — November (vol. 1083). — P. 270—305. — doi:10.1196/annals.1367.024. — PMID 17148745.
  13. Maurice R. Elphick (2012), The evolution and comparative neurobiology of endocannabinoid signalling, Philosophical Transactions of the Royal Society of London B Т. 367(1607): 3201–3215, DOI 10.1098/rstb.2011.0394
  14. PDSP Database - UNC. Дата обращения: 11 июня 2013. Архивировано 8 ноября 2013 года.
  15. Ligresti, A.; Villano, R.; Allarà, M.; Ujváry, I. N.; Di Marzo, V. Kavalactones and the endocannabinoid system: The plant-derived yangonin is a novel CB1 receptor ligand (англ.) // Pharmacological Research : journal. — 2012. — Vol. 66, no. 2. — P. 163—169. — doi:10.1016/j.phrs.2012.04.003. — PMID 22525682.
  16. Шаблон:Ref patent2
  17. Шаблон:Ref patent2
  18. Frost J. M., Dart M. J., Tietje K. R., Garrison T. R., Grayson G. K., Daza A. V., El-Kouhen O. F., Yao B. B., Hsieh G. C., Pai M., Zhu C. Z., Chandran P., Meyer M. D. Indol-3-ylcycloalkyl ketones: effects of N1 substituted indole side chain variations on CB(2) cannabinoid receptor activity (англ.) // J. Med. Chem. : journal. — 2010. — January (vol. 53, no. 1). — P. 295—315. — doi:10.1021/jm901214q. — PMID 19921781.
  19. Aung M. M., Griffin G., Huffman J. W., Wu M., Keel C., Yang B., Showalter V. M., Abood M. E., Martin B. R. Influence of the N-1 alkyl chain length of cannabimimetic indoles upon CB1 and CB2 receptor binding (англ.) // Drug Alcohol Depend : journal. — 2000. — August (vol. 60, no. 2). — P. 133—140. — doi:10.1016/S0376-8716(99)00152-0. — PMID 10940540.

Ссылки
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.